Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe
Antivirale Substanz zur systemischen Anwendung.
ATC-Code
J05AR10
Wirkungsmechanismus
Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1 und HIV-2 Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.
Effekte auf das EKG
QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 39 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.
Die maximale mittlere Differenz (obere Grenze 95% Vertrauensintervall) des QTcF-Intervall von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 3,6 (6,3) msec; respektive 13,1 (15,8) msec für supratherapeutische 800/200 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo. Die induzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter Lopinavir/Ritonavir Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QTc-Verlängerung bei. Die Lopinavir/Ritonavir Exposition beider Dosierungen am Tag 3 war durchschnittlich 1,5- und 3-fach höher als bei empfohlener Dosierung (400/100 mg bid oder 800/200 mg qd) von Lopinavir/Ritonavir im Steady State. Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥60 msec zur Baseline festgestellt, noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde am Tag 3 auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervall reichten im 12 Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert. Das maximale PR-Intervall betrug 286 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.
Antivirale Aktivität in vitro
Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akut infizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes Blutserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme 19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50% Humanserum betrug die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4 Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserum war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1 Isolate 6,5 nM.
Resistenz
In vitro wurden HIV-1 Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitro wurden HIV-1 Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt. Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen darauf hin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von Lopinavir-resistenten Viren hat.
Insgesamt legt die in vitro Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mit anderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.
Korrelation des Genotyps bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit verringertem virologischem Ansprechen unter Kombinationstherapie mit Kaletra.
Es wurde gezeigt, dass die virologische Antwort auf Kaletra durch Anwesenheit von drei oder mehr der folgenden Aminosäuresubstitution in der Protease bei Therapiebeginn beeinflusst wird: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V. In Tabelle 5 wird die virologische Antwort (HIV RNA <400 Kopien/ml) in Woche 48 nach Anzahl der oben genannten Proteasehemmer-Resistenz-Mutationen bei Therapiebeginn in den Studien 888, 765 und 957 aufgezeigt:
Tabelle 5: Virologische Antwort (HIV RNA <400 Kopien/ml) in Woche 48 nach Kaletra-Empfindlichkeit bei Therapiebeginn und Anzahl Protease Resistenzmutationen im Zusammenhang mit einem verminderten Ansprechen auf Kaletra

1 In die Analyse einbezogene Aminosäuresubstitutionen: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V
2 43% Indinavir, 42% Nelfinavir, 10% Ritonavir, 15% Saquinavir
3 41% Indinavir, 38% Nelfinavir, 4% Ritonavir, 16% Saquinavir
4 86% Indinavir, 54% Nelfinavir, 80% Ritonavir, 70% Saquinavir
In Tabelle 6 wird die virologische Antwort (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in Woche 48 der Studie 802 nach Anzahl der in Tabelle 3 genannten Proteasehemmer-Resistenz-Mutationen bei Therapiebeginn aufgezeigt. Die aktuelle Datenlage kann eine einmal tägliche Dosierung von Lopinavir/Ritonavir für erwachsene Patienten bei mehr als 3 Lopinavir-assoziierten Proteasehemmer-Resistenz Mutationen nicht stützen.
Tabelle 6: Virologische Antwort (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in Woche 48 nach Anzahl Protease Substitutionen bei Therapiebeginn im Zusammenhang mit einem verminderten Ansprechen auf Lopinavir/Ritonavir

1 In die Analyse einbezogene Aminosäuresubstitutionen: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T und I84V
2 88% NNRTI vorbehandelte, 47% PI vorbehandelte (19% Indinavir, 24% Nelfinavir, 13% Atazanavir)
3 81% NNRTI vorbehandelte, 45% PI vorbehandelte (17% Indinavir, 20% Nelfinavir, 13% Atazanavir)
Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-Therapie: Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patienten mit gescheiterter mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechen auf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypus bewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6 bis 96-fache höher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48wöchiger Therapie mit Kaletra, Efavirenz und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern wurde im Plasma ≤400 Kopien/ml HIV RNA bei 93% (25/27), 73% (11/15) und 25% (2/8) der Patienten, die eine <10-fach, 10- bis 40-fach und >40-fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet.
Selektierung von Virusresistenzen während einer Kaletra-Therapie: In Phase-II-Studien mit 227 antiretroviral-naiven und mit Proteasehemmer vorbehandelten Patienten zeigten Isolate von 4 Patienten mit quantifizierbarer Virusbelastung (>400 Kopien/ml) nach ≥12-wöchiger Kaletra-Behandlung eine signifikant reduzierte Empfindlichkeit gegen Lopinavir im Vergleich zu den korrespondierenden Basis-Virusisolaten. Die durchschnittliche EC50 von Lopinavir gegen 4 Basis-Isolate lag um das 2,8fache (0,7 bis 5,2-fache) höher als die EC50 gegen HIV-Stämme vom Wildtyp und jedes der 4 Isolate wies 4 oder mehr Mutationen in der HIV-Protease auf, die im Zusammenhang mit einer Proteasehemmer-Resistenz stehen. Nach Behandlung dieser 4 Patienten mit Kaletra war die durchschnittliche EC50 von Lopinavir um das 55-fache (zwischen 9,4 bis 99-fache) im Vergleich zu den HIV-Stämmen vom Wildtyp angestiegen und es wurden 2-3 zusätzliche Mutationen an den Aminosäurepositionen 10, 24, 33, 46, 54, 63,71 und/oder 82 beobachtet.
Kreuzresistenzen: Zum jetzigen Zeitpunkt liegen nur wenige Erkenntnisse zur Kreuzresistenz selektierter Viren unter Therapie mit Kaletra vor. Isolate von 4 Patienten, die bereits mit einem oder mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, zeigten unter Kaletra-Therapie eine erhöhte phänotypische Lopinavir-Resistenz mit fortbestehender oder sich neu entwickelnder Kreuzresistenz zu Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir. Alle Virusisolate behielten eine vollständige bis leicht reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir (bis zum 8,6-fachen bei gleichzeitiger 99-facher Lopinavir-Resistenz). Die Virusisolate von 2 Patienten, die noch nicht mit Saquinavir vorbehandelt waren, blieben gegenüber Saquinavir vollständig empfindlich.
Pharmakodynamik
Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker (Plasma HIV RNA Spiegel und CD4-Zellzahl) wurde in einer kontrollierten Studie mit Kaletra über 24 Wochen sowie in weiteren Studien zu Kaletra über 306 Wochen untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Anwendung bei Erwachsenen
Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung
M98-863 ist eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche Kaletra (2× täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (3× täglich 750 mg) plus NRTIs verglich. In der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) betrug der Anteil der Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA nach 48 Wochen in der Kaletra-Gruppe 75% und in der Nelfinavir Gruppe 63%. Der Ausgangswert an CD4-Zellen lag bei 259 Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma bei 4,9 log10 Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml). Nach 48wöchiger Therapie betrug der Anteil der Patienten mit Plasma-RNA <50 Kopien/ml in der Kaletra-Gruppe 67% und 52% in der Nelfinavir-Gruppe. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert betrug 207 Zellen/mm3 in der Kaletra-Gruppe und 195 Zellen/mm3 in der Nelfinavir-Gruppe.
Nach 48wöchiger Therapie war der Anteil der Patienten mit <50 Kopien/ml HIV RNA in der Kaletra-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Nelfinavir-Gruppe.
M05-730 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Studie mit 664 antiretroviral naiven Patienten, welche 1× täglich dosiertes Kaletra 800/200 mg plus Tenofovir DF und Emtricitabin versus 2× täglich dosiertes Kaletra 400/100 mg plus Tenofovir DF und Emtricitabin verglich. Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 1× täglich Kaletra 800/200 mg (n=333) oder 2× täglich Kaletra 400/100 mg (n=331). Jede Behandlungsgruppe wurde zusätzlich im Verhältnis 1:1 stratifiziert (Tablette vs. Weichkapsel). Während 8 Wochen erhielten Patienten entweder die Tabletten oder die Weichkapseln, danach erhielten alle Patienten 1× täglich oder 2× täglich die Tabletten für den Rest der Studiendauer. Den Patienten wurde 1× täglich Emtricitabin 200 mg und 1× täglich Tenofovir DF 300 mg verabreicht. Das durchschnittliche Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71); 75% davon waren Kaukasier und 78% davon waren männlich. Der Ausgangswert an CD4+ Zellen lag bei 216 Zellen/mm3 (20 bis 775 Zellen/mm3) und der Ausgangswert von HIV-1 RNA im Plasma lag bei 5,0 log10 Kopien/ml (1,7 bis 7,0 log10 Kopien/ml). Ansprechrate und Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen sind in Tabelle 7 zusammengefasst:
Tabelle 7: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (Studie 730)

1 Patienten mit bestätigtem Erreichen und Erhalten von HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bis Woche 48
2 Beinhaltet bestätigte virale Rückfälle und bestätigtes Nicht-Erreichen von <50 Kopien/ml bis Woche 48
3 Schliesst Lost to follow up, Patientenrückzug, Non-compliance, Nicht-Einhalten des Protokolls und andere Gründe ein.
Nach 48 Wochen Behandlungsdauer betrug der Anteil der 1× täglich dosierten Patienten mit HIV-1 RNA von <50 Kopien/ml (95% KI für -5,9% bis 6,8%) 78% und der Anteil der 2× täglich dosierten Patienten 77%. Der mittlere Anstieg der CD4+ Zellen in Woche 48 lag bei 186 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 1× täglicher Kaletra Dosierung und bei 198 Zellen/mm3 im Behandlungsarm mit 2× täglicher Kaletra Einnahme.
Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mit Lamivudin und Stavudin) wurde ebenfalls in einer kleineren Studie Phase II (M97-720) über 360 Wochen beobachtet.
Nach 360 Wochen Behandlungsdauer lag der Anteil der Patienten mit HIV-RNA von <400 (<50) Kopien/ml bei 61% (59%) (n=100; hierunter waren 35 Patienten, die die empfohlene Dosis von Kaletra über die gesamte Zeitdauer von 360 Wochen erhalten hatten), und der korrespondierende mittlere Anstieg der CD4-Zellen betrug 501 Zellen/mm3. 39 Patienten (39%) brachen die Studie ab einschliesslich 15 Abbrüchen (15%) aufgrund von Nebenwirkungen und einem Todesfall (1%).
18 Patienten zeigten eine Verminderung des virologischen Ansprechens (2 aufeinanderfolgende, wieder zunehmende HIV-1 RNA Werte >400 Kopien/ml, ein wieder zunehmnder IV-1 RNA Wert mit anschliessender Therapieeinstellung oder kein Erreichen eines HIV RNA Wertes <400 Kopien/ml). Eine genotypische Analyse der Virusisolate wurde bei diesen sowie 10 weiteren Patienten mit isolierten HIV-1 RNA Werten >400 Kopien/ml nach 24 Wochen durchgeführt. Die verfügbaren Resultate von 19 Patienten bestätigten keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz des Porteaseinhibitoren.
Antiretroviral vorbehandelte Patienten
Die randomisierte, doppelblinde Studie M97-765 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 400/200 mg), plus Nevirapin (2× täglich 200 mg) und 2 NRTIs an 70 Patienten. Diese Patienten waren mit einem Proteasehemmer vorbehandelt und nicht mit nicht-nukleosidischen-Reversen-Transkriptase-Hemmern. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 349 Zellen/mm3 (von 72 bis 807 Zellen/mm3) und der mediane Ausgangswert im Plasma betrug 4,0 log10 Kopien/ml (von 2,9 bis 5,8 log10 Kopien/ml) HIV-1 RNA. Bei der Intent-To-Treat Analyse (Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) lag nach 24 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 (<50) Kopien/ml HIV RNA bei 75% (58%) und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug bei den 36 Patienten, die Kaletra in einer Dosierung von 400/100 mg erhielten, 174 Zellen/mm3.
Die randomisierte, offene Studie M98-957 untersuchte die Therapie mit Kaletra in 2 verschiedenen Dosierungen (je 2× täglich 400/100 mg und 533/133 mg) in Kombination mit Efavirenz (1× täglich 600 mg) und nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern bei 57 Patienten, die mehrfach mit Proteasehemmern, aber nicht mit nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern, vorbehandelt waren. Zwischen den Wochen 24 und 48 wurden Patienten, die randomisiert eine Dosis von 400/100 mg erhielten, auf eine Dosis von 533/133 mg konvertiert. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellen betrug 220 Zellen/mm3 (13 bis 1030 Zellen/mm3). Bei der Intent-To-Treat Analyse in der beide Dosierungsgruppen kombiniert wurden (n=57, Patienten mit fehlenden Werten werden als Therapieversager betrachtet) lag nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA bei 65% und die durchschnittliche Erhöhung bei der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei 94 Zellen/mm3.
M06-802 ist eine offene, randomisierte Studie an 599 Patienten mit detektierbaren Viruswerten, welche die Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Aktivität der 1× täglichen und 2× täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir Tabletten unter Beibehalten der aktuellen antiretroviralen Therapie untersucht. Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmal täglich (n=300) oder 400/100 mg zweimal täglich (n=299). Die Patienten erhielten mindestens zwei weitere Nucleosidische/Nicht-nucleosidische Reverse Transkriptase Hemmer welche vom Prüfarzt ausgewählt wurden. Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21 bis 73); 51% waren Kaukasier und 66% waren Männlich. Der mittlere Ausgangswert an CD4+ Zellen lag bei 254 Zellen/mm3 (Bereich: 4 bis 952 Zellen/mm3) und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,3 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,7 bis 6,6 log10 Kopien/ml).
Ansprechrate und Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen sind in Tabelle 8 zusammengefasst:
Tabelle 8: Resultate der randomisierten Behandlung nach 48 Wochen (Studie 802)

1 Patienten mit bestätigtem Erreichen und Erhalten von HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bis Woche 48
2 Beinhaltet bestätigte virale Rückfälle und bestätigtes nicht Erreichen von <50 Kopien/ml bis Woche 48
3 Schliesst Lost to follow up, Patientenrückzug, Non-compliance, Nicht-Einhalten des Protokolls und andere Gründe ein.
Anwendung bei Kindern
In der offenen Studie M98-940 zu Kaletra Sirup wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte (44%) sowie vorbehandelte (56%) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nicht-nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder 230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2. Nicht vorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in Kombination mit bis zu 2 nukleosidischen-Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3wöchiger Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1 Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 und der durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1 RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml. Während der 48wöchigen Behandlung betrug der Anteil an Patienten mit <400 Kopien/ml HIV RNA 84% bei den antiretroviral nicht vorbehandelten Kindern und 75% bei den antiretroviral vorbehandelten Kindern. Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl verglichen zum Ausgangswert betrug 404 Zellen/mm3 bzw. 284 Zellen/mm3.
KONCERT/PENTA 18: Randomisierte Studie über die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit einer 2× täglichen Dosierung versus einer 1× täglichen Dosierung mit Lopinavir/Ritonavir Tabletten dosiert nach Gewicht als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie in HIV-1 infizierten Kindern/Europäisches Pädiatrie Netzwerk für die Behandlung von AIDS
KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, open-label Studie, welche das pharmakokinetische Profil, die Wirksamkeit und die Sicherheit einer 2× täglichen versus einer 1× täglichen Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten dosiert nach Gewicht als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) in HIV-1 infizierten Kindern (n=173), untersucht. Kinder waren geeignet, wenn sie jünger als 18 Jahre alt waren, mindestens 15 kg wogen, cART, was Lopinavir/Ritonavir beinhaltet, verabreicht bekamen, weniger als 50 Kopien/ml HIV-1 Ribonukleinsäure (RNA) für mindestens 24 Wochen aufwiesen, und wenn sie Tabletten schlucken konnten. Bei Woche 24 waren die Wirksamkeit und Sicherheit bei einer 2× täglichen Dosierung (n=87) in der pädiatrischen Population, welche Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg Tabletten verabreicht bekamen, konsistent mit den Untersuchungsergebnissen der Wirksamkeit und Sicherheit in vorherigen erwachsenen und pädiatrischen Studien, bei welcher Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich verabreicht wurde. Der Anteil an Patienten, welche weniger als 50 Kopien/ml HIV-1 Ribonukleinsäure (RNA) bei Woche 24 aufwiesen, war bei Kindern mit 1× täglicher Dosierung von Lopinavir/Ritonavir geringer (88.2%) als jener mit 2× täglicher Dosierung (96.6%, p = 0.040). Die Daten zur Wirksamkeit begünstigen das 2× tägliche Dosierungsregime. Die 2× tägliche Dosierung wird weiter unterstützt durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern, welche signifikant das 2× tägliche Dosierungsregime favorisieren (siehe «Pharmakokinetik»). Eine geringere Compliance wurde in der Gruppe mit 1× täglicher Dosierung beobachtet.