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Fachinformation zu Sutent®:Pfizer AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX01
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase von verschiedenen Rezeptoren, nämlich PDGFRα und PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R und RET. Die Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität dieser Rezeptortyrosinkinasen wurde in vitro nachgewiesen. Sunitinib hemmte in verschiedenen Nagetier-Tumor-Modellen das Tumorwachstum. Weiterhin wurde die PDGFRβ- und VEGFR2-abhängige Tumorangiogenese gehemmt. Als Zielkonzentration wurde aufgrund präklinischer Daten eine Plasmakonzentration von mindestens 50 ng/ml festgelegt.
Klinische Wirksamkeit
·Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sutent oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sutent, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sutent betrug 28.9 Wochen (95% Konfidenzintervall [CI] 21.3, 34.1) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0, 32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4, 10.1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4, 10.0) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sutent aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29, 0.83).
Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sutent, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.
·Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)
In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder IFN-α s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sutent und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.
Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32, 0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45, 0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.
·Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)
In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.
Im primären Endpunkt PFS zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662), p=0.0001, einer objektiven Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) mit 9.3% vs. 0% und im OS HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894), p=0.02.
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST im Alter von 13–16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m2/d und 30 mg/m2/d erhielten, zeigte bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine Krankheitsprogression. Ein in einer weiteren Studie aufgenommener Patient mit GIST wurde mit einer Dosis-Konzentration von 15 mg/m2 behandelt, ohne Nachweis eines Nutzens.

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