Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Rimonabant ist bis ca. 20 mg nahezu dosisproportional. Bei Dosen über 20 mg steigt die AUC weniger als dosisproportional.

Absorption 

Rimonabant zeigt eine hohe Permeabilität in vitro und ist kein Substrat für das P-Glycoprotein. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rimonabant ist nicht bestimmt worden. Nach mehrfacher Gabe von 20 mg ein Mal täglich an Probanden im Nüchternzustand wurden maximale Plasmakonzentrationen (C max) von Rimonabant nach ca. 2 Stunden erreicht, die Steady-State-Plasmaspiegel wurden nach 13 Tagen erreicht (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Ctrough = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC0-24 = 2960 ± 268 ng × h/ml).
Die Rimonabant-Exposition im Steady State ist 3,3fach höher als die nach der ersten Gabe. Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten bei höherem Körpergewicht weniger Schwankungen zwischen Peak- und Trough-Plasmakonzentrationen, aber keine Unterschiede in der Steady-State-AUC. Bei zunehmendem Gewicht von 65 auf 200 kg ist zu erwarten, dass C max um 24% sinkt und dass C trough um 5% ansteigt. Die Zeit bis zur Erreichung des Steady State ist bei Patienten mit einer Adipositas infolge des höheren Verteilungsvolumens länger (25 Tage). Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass die Pharmakokinetik von Rimonabant bei gesunden Nichtrauchern vergleichbar ist mit der bei Patienten, die rauchen.

Einfluss der Nahrung 

Probanden, die Rimonabant entweder im Nüchternzustand erhielten oder nach einer fettreichen Mahlzeit, wiesen im Falle der Nahrungszufuhr eine um 67% erhöhte C max bzw. um 48% erhöhte AUC auf. In klinischen Studien wurde Acomplia 20 mg morgens meist vor dem Frühstück verabreicht.

Distribution 

Die humane Plasmaproteinbindung von Rimonabant in vitro ist hoch (>99,9%) und über einen grossen Konzentrationsbereich nicht zu sättigen. Das scheinbare periphere Verteilungsvolumen von Rimonabant scheint mit dem Körpergewicht in Relation zu stehen. Patienten mit einer Adipositas haben offenbar ein höheres Verteilungsvolumen als normalgewichtige Probanden.

Metabolismus 

Rimonabant wird durch CYP3A4 und durch Amidohydrolase-Stoffwechselwege (hauptsächlich hepatisch) metabolisiert. Zirkulierende Metaboliten tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität bei.

Elimination 

Rimonabant wird hauptsächlich durch Metabolisierung und anschliessende biliäre Exkretion eliminiert. Nur ca. 3% der Rimonabant-Dosis werden mit dem Urin eliminiert, während ca. 86% der Dosis mit den Faeces als unveränderte Substanz und als Metaboliten ausgeschieden werden. Bei Patienten mit einer Adipositas ist die Eliminationshalbwertszeit wegen des grösseren Verteilungsvolumens länger (ca. 16 Tage) als bei Patienten ohne Adipositas (ca. 9 Tage).

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Ethnische Population 

In Studien mit Einmalgabe und Mehrfachgabe waren Cmax und AUC von Rimonabant bei gesunden Japanern und Kaukasiern vergleichbar, wohingegen die Eliminationshalbwertszeit bei Japanern kürzer (3-4 Tage) als bei Kaukasiern (ca. 9 Tage) war. Der Unterschied in der Halbwertszeit war auf unterschiedliche periphere Verteilungsvolumina zurückzuführen, infolge des geringeren Körpergewichts von Japanern.
Patienten mit schwarzer Hautfarbe können eine bis zu 31% geringere C max und eine um 43% niedrigere AUC haben als Patienten anderer ethnischer Populationen.

Geschlecht 

Die Pharmakokinetik von Rimonabant ist bei weiblichen und männlichen Patienten vergleichbar.

Ältere Patienten 

Die Exposition bei älteren Patienten ist geringfügig höher als bei jüngeren Patienten. Auf Grund populationspharmakokinetischer Analysen (Altersspektrum 18-81 Jahre) wird geschätzt, dass ein 75-jähriger Patient eine um 21% höhere C max und eine um 27% höhere AUC hat als ein 40-jähriger Patient.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion 

Eine leicht eingeschränkte Leberfunktion verändert die Rimonabant-Exposition nicht. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Rückschlüsse auf die Pharmakokinetik bei mässig eingeschränkter Leberfunktion zu ziehen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 

Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Rimonabant wurde nicht speziell untersucht. Populationspharmakokinetische Untersuchungen legen nahe, dass eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Rimonabant scheinbar nicht beeinflusst. Limitierte Daten legen nahe, dass Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion eine erhöhte Exposition haben (Anstieg der AUC um 40%). Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor.