Pharmakokinetik

Absorption
Zonisamid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der First-pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100 % geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.
AUC- und Cmax-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereich von 100-800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100-400 mg nahezu linear. Der Anstieg im Steady-State war geringfügig höher als auf der Basis der Dosis zu erwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid an Erythrozyten. Der Steady-State einer fixen Dosis wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint leicht höher als Einzeldosierungen erwarten liessen.
Distribution
Zonisamid wird zu 40 - 50 % an humane Plasmaproteine gebunden. In vitro-Studien zeigen, dass dies durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen etwa 1,1 - 1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid ausgiebig in die Gewebe verteilt wird. Das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt bei geringen Konzentrationen etwa 15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.
Metabolismus
Zonisamid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP), aber auch über N-Acetylierung abgebaut. Die Muttersubstanz und SMAP können zusätzlich glukuronidiert werden. Ein Interaktionspotential mit Substanzen, die die zugrundeliegenden Enzyme induzieren oder hemmen können, kann nicht ausgeschlossen werden. Pharmakokinetische Interaktionen mit Ketoconazol, Cimetidin oder Lamotrigin sind klinisch allerdings bisher nicht beobachtet worden (siehe «Interaktionen»). Die Metaboliten, die im Plasma nicht nachgewiesen werden konnten, haben keine antikonvulsive Aktivität. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Zonisamid seinen eigenen Metabolismus induziert.
Elimination
Die ersichtliche Clearance von Zonisamid im Steady-State nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/Std., die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall ist gering (< 30 %). Der Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-Metaboliten und unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance unveränderten Zonisamids ist relativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15 - 30 % der Dosis werden unverändert ausgeschieden
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance von Zonisamid-Einzeldosen positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min um 35 % erhöht (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Die Pharmakokinetik von Zonisamid bei Patienten mit gestörter Leberfunktion wurde nicht hinreichend untersucht.
Ältere Patienten:
Zwischen jungen (21- 40 Jahre) und älteren Patienten (65 - 75 Jahre) wurden keine klinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.
Jugendliche (12-18 Jahre):
Limitierte Daten geben Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik bei Jugendlichen, die mit 1, 7 oder 12 mg/kg täglich in mehreren Gaben bis zum Steady-State aufdosiert wurden, nach Angleichung bezüglich des Körpergewichts gleich der bei Erwachsenen ist.
Weitere Charakteristika
Linearität/non-Linearität: Die Zonisamid-Exposition steigt im Laufe der Auftitrierung, bis nach ca. 8 Wochen der Steady-State erreicht ist. Bei einem Vergleich gleicher Dosisbereiche scheinen Patienten mit einem höheren Körpergesamtgewicht geringere Serumkonzentrationen im Steady-State zu haben. Dieser Effekt scheint jedoch relativ moderat zu sein. Bei körpergewichtsbezogener Dosierungseinstellung haben Alter (≥12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die Zonisamid-Exposition bei Patienten mit Epilepsie bei Steady-state-Dosierung. Es ist keine Dosisanpassung eines Antiepileptikums, einschliesslich der CYP3A4-Induktoren notwendig.
Beziehung von Pharmakokinetik/Pharmakodynamik: Zonisamid senkt die durchschnittliche Anfallshäufigkeit am Tag 28, die Senkung ist proportional (log-linear) zur durchschnittlichen Zonisamid-Konzentration. Das Verhältnis von Exposition/Ansprechen ist zwischen 6 und 77 Jahren das gleiche und die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antiepileptika beeinflusst dieses Verhältnis nicht. Die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein, steigt mit der durchschnittlichen Zonisamid-Konzentration. Es gibt keinen signifikanten Einfluss von Alter, Körpergewicht oder Co-Administration von AEDs auf die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein. Der Einfluss der Anfallshäufigkeit zu Beginn der Behandlung auf die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein, ist statistisch signifikant, aber bei der erwarteten Wahrscheinlichkeit von typischen Patienten, ist dieser Einfluss vermutlich sehr klein.