AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff
Amlodipin Spirig 5: Amlodipinum 5 mg ut Amlodipini besilas.
Amlodipin Spirig 10: Amlodipinum 10 mg ut Amlodipini besilas.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 5 mg.
Tabletten zu 10 mg (mit Bruchrille).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

1. Arterielle Hypertonie
Amlodipin Spirig ist als Basistherapeutikum bei Hypertonie indiziert. Bei Patienten, welche auf eine Monotherapie ungenügend angesprochen haben, kann eine Kombinationstherapie von Vorteil sein. Amlodipin Spirig ist zusammen mit Thiaziddiuretika, mit Alphablockern, mit Betablockern und mit ACE-Hemmern verwendet worden.
2. Anfallsprophylaxe bei stabiler Angina pectoris,
die durch eine fixierte Gefässverengung bedingt ist.
3. Prinzmetal oder vasospastische Angina,
die durch eine spastische Vasokonstriktion der Koronargefässe bedingt ist.
Amlodipin Spirig kann eingesetzt werden, wenn das klinische Bild eine Komponente spastischer Vasokonstriktion vermuten lässt, diese aber nicht bestätigt ist. Amlodipin Spirig kann als Monotherapeutikum oder in Kombination mit anderen antianginösen Medikamenten verabreicht werden, und zwar bei Patienten, deren Angina pectoris nicht genügend auf Nitrate und/oder adäquate Dosen von Betablockern anspricht.
N.B.: Zur Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls (Anfallscoupierung) ist Amlodipin Spirig wegen des langsamen Wirkungseintritts nicht geeignet!

Dosierung/Anwendung

Für beide Indikationen – Hypertonie und Angina pectoris – wird üblicherweise die Therapie mit 5 mg Amlodipin Spirig 1× täglich begonnen. Je nach der individuellen Ansprechbarkeit des Patienten kann die Dosierung auf 10 mg Amlodipin Spirig 1× täglich erhöht werden.
Eine Dosisanpassung von Amlodipin Spirig ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Thiaziddiuretika, Betablockern oder ACE-Hemmern nicht notwendig.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Geriatrie
Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten besteht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der termina­len Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.
Eine kleinere Anfangsdosis kann daher bei älteren Patienten notwendig sein.
Kinder
Über die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.
Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz wird Amlodipin Spirig weitgehend zu inaktiven Metaboliten abgebaut, und nur 10% des Medikamentes werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung. Deshalb kann Amlodipin Spirig bei Patienten mit Nierenversagen in normaler Dosierung verabreicht werden. Amlodipin Spirig ist nicht dialysierbar.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin Spirig wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin Spirig bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Dihydropyridine, oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bis heute sind nur ungenügende klinische Daten bezüglich der Anwendung von Amlodipin Spirig bei Patienten unter 18 Jahren vorhanden.
Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin Spirig wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin Spirig bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.
Kurz wirkende Calcium-Antagonisten vom 1,4-Dihydropyridin-Typ mit raschem Wirkungseintritt sind bei akutem Herzinfarkt und in den folgenden 30 Tagen aufgrund erhöhter Mortalität kontraindiziert. Ob dies auch für die Therapie mit langwirkenden Dihydropyridinen mit verzögertem Wirkungseintritt zutrifft ist aufgrund der heutigen Datenlage fraglich. Daher sollte in diesem Zeitraum der Arzt über den Therapiebeginn entscheiden und die Patienten zu Beginn besonders sorgfältig überwachen.
Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV (ohne klinische Symptome oder objektive Befunde, welche auf eine zugrundeliegende ischämische Erkrankung hindeuten würden), hatte Amlodipin bei stabilen Dosen von ACE Hemmern, Digitalis und Diuretika keinen Effekt auf die Gesamt- oder kardiovaskuläre Mortalität. In derselben Population trat unter Amlodipin signifikant häufiger ein Lungenödem auf, obschon kein signifikanter Unterschied bei der Inzidenz von Herzinsuffizienzverschlechterungen, verglichen mit Placebo, vorlag.

Interaktionen

Amlodipin Spirig kann zusammen mit Thiaziddiuretika, Alphablockern, Betablockern, ACE-Hemmern, Langzeit-Nitraten, sublingualem Nitroglycerin, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika und oralen Antidiabetika verabreicht werden.
Aufgrund der synergistischen Wirkung von Amlodipin und anderen Antihypertensiva kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung bei einer Kombinationstherapie kommen.
Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-p450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
In vitro Untersuchungen mit Humanplasma zeigen, dass Amlodipin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Phenytoin, Cumarin, Warfarin oder Indomethacin hat.
Die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann.
Spezielle Studien: Effekte anderer Wirkstoffe auf Amlodipin
Cimetidin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin und Cimetidin wird die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht verändert.
Aluminium/Magnesium (Antazida)
Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesium Antazida und einer Einzeldosis Amlodipin hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Amlodipin.
Sildenafil
Eine Einzeldosis von Sildenafil (100 mg) bei Personen mit essentieller Hypertonie hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Amlodipin. Wenn Amlodipin und Sildenafil in Kombination verabreicht wurden, wirkte jeder Wirkstoff unabhängig seinen blutdrucksen­kenden Effekt aus.
CYP3A4-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit dem CYP3A4-Inhibitor Erythromycin bei jüngeren Patienten bzw. mit Diltiazem bei älteren Patienten erhöhten sich die Plasmaspiegel von Amlodipin um 22% bzw. 50%. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist allerdings nicht geklärt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) die Plasmaspiegel von Amlodipin in stärkerem Ausmass erhöhen könnten als Diltiazem. Amlodipin sollte daher gemeinsam mit CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden. Es wurden allerdings bisher keine unerwünschten Wirkungen beschrieben, die auf eine solche Wechselwirkung zurückgeführt werden könnten.
CYP3A4-Induktoren
Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gemeinsame Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [ Hypericum perforatum ]) könnte zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen. Amlodipin sollte deshalb gemeinsam mit CYP3A4-Induktoren mit Vorsicht angewendet werden.
Spezielle Studien: Effekte von Amlodipin auf andere Wirkstoffe
Atorvastatin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Dosen Amlodipin (10 mg) mit Atorvastatin (80 mg) resultierten keine signifikanten Veränderungen der pharmakokinetischen Steady-State Parameter von Atorvastatin.
Digoxin
Untersuchungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin und Digoxin zu keinen Veränderungen der Digoxin-Plasmaspiegel oder der renalen Digoxin-Clearance führt.
Ethanol (Alkohol)
Einzel- und Mehrfachdosen von Amlodipin (10 mg) hatten keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Ethanol.
Warfarin
Die Wirkung von Warfarin auf die Prothrombinzeit wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Verabreichung von Amlodipin nicht signifikant verändert.
Cyclosporin
Pharmakokinetische Studien mit Cyclosporin haben gezeigt, dass Amlodipin die Pharmakokinetik von Cyclosporin nicht signifikant verändert.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (50fache der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen. Bislang liegen jedoch keine Untersuchungen über die sichere Anwendung von Amlodipin bei schwangeren und stillenden Frauen vor. Amlodipin Spirig darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
Wird die Anwendung von Amlodipin Spirig während der Stillzeit notwendig, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann Amlodipin Spirig die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Amlodipin wird gut vertragen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10’000, <1/1000); sehr selten (<1/10’000).
Blut- und Lymphsystem
Sehr selten: Leukozytopenie, Thrombozytopenie.
Immunsystem
Sehr selten: allergische Reaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Hyperglykämie.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen.
Nervensystem
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz.
Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypoästhesien, Parästhesien.
Sehr selten: erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie.
Augen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Ohr und Innenohr
Gelegentlich: Tinnitus.
Herz
Häufig: Palpitationen.
Sehr selten: Herzinfarkt, Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern), welche jedoch nicht vom natürlichen Verlauf der Grunderkrankung differenziert werden können.
Gefässe
Häufig: Rötung im Gesicht.
Gelegentlich: Hypotonie.
Sehr selten: Vaskulitits.
Atmungsorgane
Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis.
Sehr selten: Husten.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.
Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten, Mundtrockenheit.
Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Zahnfleisch-Hyperplasie.
Leber und Galle
Sehr selten: Hepatitis, Ikterus, erhöhte Leberenzyme (meistens begleitet durch Cholestase).
Haut
Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, verstärktes Schwitzen, Pruritus, Ausschlag, Lichtempfindlichkeit.
Sehr selten: Angioödem, Erythema multiforme, Urticaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom.
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen.
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, vermehrtes Wasserlösen.
Reproduktionssystem und Brust
Gelegentlich: Impotenz, Gynäkomastie.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Ödeme (11,1%).
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein, Brustschmerzen, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Überdosierung

Die vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass eine schwere Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicher Reflextachykardie führen kann. Deutliche und andauernde systemische Hypotonie bis hin zum Schock mit fatalem Ausgang wurde beschrieben.
Durch die Verabreichung von Aktivkohle an gesunde Freiwillige direkt oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von 10 mg Amlodipin konnte die Amlodipin-Absorption signifikant gesenkt werden.
Eine Magenspülung kann in gewissen Fällen hilfreich sein und ist unter den üblichen Sicherheitsvorkehrungen zu empfehlen.
Eine klinisch bedeutsame Hypotonie, bedingt durch Amlodipin Spirig -Überdosierung, verlangt Sofortmassnahmen zur Stützung des Herz-Kreislaufsystems: Häufige Überwachung der Herz- und Atemfunktionen, des zirkulierenden Volumens und der renalen Ausscheidung sowie Hochlagerung der unteren Extremitäten. Die Verabreichung vasokonstriktiver Pharmaka, kann zur Stützung des Gefässtonus und des Blutdruckes hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation für Vasokonstriktiva besteht. Intravenös verabreichtes Calciumgluconat kann hilfreich sein zur Umkehrung des Effekts der Ca-Antagonisten.
Da Amlodipin stark proteingebunden ist, ist die Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08CA01
Wirkungsmechanismus/Experimentelle Befunde (in vitro)
Amlodipin verhindert den transmembranösen Einstrom von Ca-Ionen in die Herzmuskelzellen und die glatten Gefässmuskelzellen, d.h. Amlodipin blockiert die langsamen Kanäle («slow channel blocker»), bzw. es wirkt als Calciumantagonist («calcium antagonist»).
Der antihypertensive Effekt von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung an den glatten Muskelzellen der Gefässe.
Klinische Wirksamkeit
Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1× tägliche Dosierung zu einer klinisch signifikanten Blutdrucksenkung während 24 h, sowohl im Liegen als auch im Stehen. Die Wirkung tritt langsam ein.
Experimentelle Befunde
Die antiischämische Wirkung ist in ihrem genauen Mechanismus noch nicht völlig geklärt. Bekannt ist, dass Amlodipin über die folgenden zwei Wege Angina pectoris Anfälle verhindert.
1. Amlodipin erweitert periphere Arteriolen und reduziert auf diese Weise den totalen peripheren Widerstand («Afterload»), dem das Herz entgegenwirkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, senkt diese Entlastung den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
2. Der Wirkungsmechanismus von Amlodipin schliesst wahrscheinlich eine Dilatation der grossen Koronargefässe und der koronaren Arteriolen ein, und zwar sowohl in gesunden wie in ischämischen Zonen. Diese Gefässdilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal oder vasospastische Angina), und vermindert durch Rauchen induzierte koronare Vasokonstriktion.
Nach einmal täglicher Verabreichung von Amlodipin ist bei Anginapatienten die totale Belastungszeit, die Zeit bis zum Anfall sowie die Zeit bis zur Senkung von 1 mm des ST-Segments verlängert. Zudem ist die Anfallshäufigkeit und der Nitroglycerinbedarf reduziert.
Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Hämodynamische Studien und auf Belastung basierende kontrollierte klinische Studien zeigten aufgrund der gemessenen Belastbarkeitstoleranz, der linksventrikulären Auswurffraktion und der klinischen Symptomatologie, dass Amlodipin bei herzinsuffizienten Patienten der NYHA-Klassen II bis IV das klinische Bild nicht verschlechtert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetik

Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin nahrungsunabhängig gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Steady-State-Konzentrationen werden nach 7- bis 8-tägiger Anwendung erreicht.
Der Amlodipin-Metabolismus wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) vermittelt. Die Amlodipin-Clearance ist gering und es wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit mässig starken CYP-3A4-Inhibitoren (Diltiazem) oder Substanzen, die den Stoffwechsel über CYP 3A4 induzieren, nachgewiesen. Interaktionsstudien mit stärkeren CYP-3A4-Hemmstoffen (z.B. Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) oder -induktoren (z.B. Rifampicin) wurden nicht durchgeführt.
Amlodipin wird grösstenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10% der Substanz unverändert sowie 60% der Metaboliten ausgeschieden.
In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweisse gebunden sind.
Bei gesunden Probanden beeinflusste Amlodipin die Wirkung von gleichzeitig gegebenem Warfarin auf die Prothrombinzeit nicht wesentlich. Deshalb ist zu erwarten, dass eine bestehende Warfarin-Behandlung durch die Hinzugabe von Amlodipin keiner Modifikation bedarf.
Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80%.
Anwendung bei älteren Patienten
Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Kanzerogenität
Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung zu Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie, und für Ratten das doppelte* der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg auf mg/m² Basis) war nahe an der maximalen Toleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.
Mutagenität
Mutagenitätsstudien zeigten keine Wirkstoff-bezogene Effekte weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
Fertilitätsstörungen
Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (8fache* der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg auf mg/m² Basis) nicht beeinflusst.
* Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Amlodipin Spirig darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Amlodipin Spirig bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine bekannt.

Zulassungsnummer

57656 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Mai 2010.