Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatitisexazerbationen
Schwere akute Hepatitis B Exazerbationen wurden von Patienten berichtet, welche die anti-Hepatitis B Therapie abgebrochen haben. Bei Patienten, welche die anti-Hepatitis B Therapie absetzen, muss die Leberfunktion klinisch und anhand der Laborwerte während mind. 1 Jahr sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls sollte die anti-Hepatitis B Therapie wieder aufgenommen werden.
Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und sind durch eine vorübergehende Erhöhung des Serum-ALT charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann das Serum-ALT bei einigen Patienten steigen während der Serum-Spiegel von HBV DNA sinkt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die durchschnittliche Zeit bis zum Auftreten einer Exazerbation betrug bei Patienten, die mit Telbivudin behandelt wurden, 4-5 Wochen. Bei Patienten mit einer kompensierten Lebererkrankung ist diese Erhöhung des Serum ALT im Allgemeinen nicht von einer Erhöhung der Serum-Bilirubin Konzentration oder einer hepatischen Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit einer Zirrhose kann das Risiko einer hepatischen Dekompensation und einer darauf folgenden Hepatitisexazerbation erhöht sein. Diese Patienten sollten darum engmaschig überwacht werden.
Hepatitisexazerbationen wurden auch bei Patienten berichtet, welche ihre Hepatitis-B-Therapie beendet hatten. Exazerbationen nach der Behandlung werden normalerweise mit steigender HBV DNA assoziiert und erwiesen sich mehrheitlich als selbstlimitierend. Dennoch wurden auch schwere Exazerbationen berichtet, z.T. mit tödlichem Ausgang. Mit Telbivudin liegen noch keine Erfahrungen vor.
Bei mit ähnlichen Arzneimitteln gegen Hepatitis B behandelten nukleosidnaiven Patienten betrug die mediane Zeit etwa ein halbes Jahr bis zum Auftreten einer Exazerbation nach der Behandlung. Die meisten dieser Exazerbationen wurden bei HBeAg-negativen Patienten berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beenden der Hepatitis B Therapie während mindestens 1 Jahr durch wiederholte Nachuntersuchungen überwacht werden, sowohl klinisch als auch hinsichtlich der Laborparameter. Falls es sinnvoll erscheint, kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis B Therapie von Nutzen sein.
Unter der Verwendung von Nucleosid/Nucleotid-Analogen alleine oder in Kombination mit antiretroviralen Wirkstoffen wurden Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, berichtet.
Es wurde ferner über Fälle von Laktatazidose bei der Anwendung von Telbivudin nach Markteinführung berichtet. Die Fälle traten überwiegend sekundär zu anderen schwerwiegenden Erkrankungen (z.B. Rhabdomyolyse) und/oder begleitend zu Muskelerkrankungen (z.B. Myopathie, Myositis) auf. In manchen Fällen wurde über einen tödlichen Ausgang berichtet, wenn die Laktatazidose sekundär zu einer Rhabdomyolyse aufgetreten war. Die Behandlung mit Sebivo sollte abgesetzt werden, wenn der klinische Befund oder der Laborbefund auf eine Laktatazidose hindeutet.
Bei der Verwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Therapiebeginn Fälle von Myopathien berichtet. Myopathien wurden auch bei einigen anderen Arzneimitteln dieser Therapieklasse beschrieben. Über isolierte Fälle von Rhabdomyolyse wurde bei der Anwendung von Telbivudin nach Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen, Post-marketing-Erfahrungen»).
Unkomplizierte Myalgien wurden bei mit Telbivudin behandelten Patienten berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Myopathie, definiert als persistenter ungeklärter Muskelkater und/oder Muskelschwäche unabhängig vom Erhöhungsgrad der Kreatinkinase (CK), sollte bei jedem Patienten mit ungeklärten diffusen Myalgien, Muskelspannen oder Muskelschwäche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Telbivudin-assozierter Myopathie fand man kein einheitliches Muster in Bezug auf Mass und Zeitpunkt der CK-Erhöhung. Zusätzlich waren die prädisponierenden Faktoren zur Entwicklung einer Myopathie bei den Telbivudin-Patienten unbekannt. Patienten sollten angehalten werden jeglichen persistenten ungeklärten Muskelkater, -schmerzen, -spannen oder schwäche sofort zu berichten. Falls eine Myopathie diagnostiziert wird, sollte die Therapie mit Telbivudin unterbrochen werden.
Es ist nicht bekannt, ob bei gleichzeitiger Verabreichung anderer mit Myopathien assoziierter Arzneimittel das Myopathie-Risiko während der Behandlung mit Arzneimitteln dieser Klasse erhöht ist. Ärzte, welche eine gleichzeitige Behandlung mit anderen mit Myopathien assoziierten Arzneimitteln in Betracht ziehen, sollten die potentiellen Nutzen und Risiken sorgfältig abwägen und Patienten auf jegliche Zeichen oder Symptome ungeklärter Muskelschmerzen, -spannen oder -schwächen beobachten.
In einer Studie wurde ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung peripherer Neuropathien bei Patienten unter kombinierter Behandlung von Telbivudin 600 mg täglich und pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich verglichen mit Telbivudin oder pegyliertem Interferon alfa-2a 180 Mikrogramm wöchentlich alleine beobachtet (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Für andere Dosierungen von pegyliertem Interferon alfa-2a oder anderen alfa Interferonen (pegyliert oder Standard) kann ein solches Risiko nicht ausgeschlossen werden. Daher wird vom Gebrauch dieser Kombination zurzeit abgeraten.
Nierenfunktion
Da Telbivudin hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird, ist eine Anpassung der Dosis bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min zu empfehlen, einschliesslich Patienten unter Hämodialyse (s. «Dosierung/Anwendung»). Zudem kann die gleichzeitige Verabreichung von Sebivo mit Substanzen, die die Nierenfunktion beeinflussen, die Plasmakonzentration von Telbivudin und/oder der gleichzeitig verabreichten Substanz verändern (s. «Interaktionen»).
Patienten mit antiviral-resistenter HBV-Infektion
Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Lamivudin-resistenter Hepatitis B Virusinfektion. In vitro zeigte Telbivudin keine Aktivität gegen Stämme des Hepatitis-B-Virus (HBV) mit rtM204V/rtL180M oder rtM204I-Mutationen (s. «Pharmakodynamik» und «Kreuzresistenz»).
Es bestehen keine Studien mit Telbivudin bei Patienten mit bestätigter Adefovir-resistenter Hepatitis B Virusinfektion. HBV mit Enkodierung der mit Adefovir-Resistenz assoziierten rtN236T- Substitution behalten in vitro ihre vollkommene Empfindlichkeit gegen Telbivudin, mit 0.5-facher Empfindlichkeit. HBV mit Enkodierung der A181V/T Mutanten zeigten in vitro schwankende Veränderungen bezüglich der Empfindlichkeit (1- bis 4.1-fach in EC50) gegen Telbivudin.
Empfänger eines Lebertransplantates
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telbivudin bei Empfängern eines Lebertransplantates wurden nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Telbivudin im Steady-State war nach Verabreichung mehrerer Dosen in Kombination mit Ciclosporin unverändert. Wird eine Behandlung mit Telbivudin bei einem Empfänger eines Lebertransplantates für nötig erachtet, der ein Immunosuppressivum, welches die Nierenfunktion beeinflussen könnte (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) erhält oder erhalten hat, muss die Nierenfunktion sowohl vor als auch während der Behandlung mit Sebivo überwacht werden (s. «Interaktionen»).
Patienten mit dekompensierter Zirrhose
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Telbivudin-Behandlung bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sind nicht untersucht worden. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde im Vergleich zu Patienten mit kompensierter Leberfunktion ein höherer Anteil an ernsthaften hepatischen Nebenwirkungen beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
In der pivotalen Studie wurden insgesamt 1'367 Patienten untersucht, von denen 209 Patienten (15%) Kaukasier waren, wobei 98 mit Telbivudin behandelt wurden (52 HBeAg-positive, 46 HBeAg-negative). Die Erfahrung mit Telbivudin bei Kaukasiern ist limitiert.
Verwendung bei älteren Patienten
Klinische Studien mit Telbivudin umfassten nicht genügend Patienten im Alter von ≥65 Jahren, um zu entscheiden, ob diese anders darauf ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen ist Vorsicht geboten, wenn Sebivo älteren Patienten verschrieben wird, da bei diesen Patienten wegen Begleiterkrankungen oder der gleichzeitigen Verwendung von anderen Arzneimitteln häufiger eine Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt.
Andere besondere Patientengruppen
Sebivo wurde bei Hepatitis B Patienten mit einer Co-Infektion (z.B. mit HIV, HCV oder HDV co-infizierte Patienten) nicht untersucht.
Information für Patienten
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Sebivo das Risiko einer Übertragung von HBV auf Dritte durch Sexualkontakte oder Blutkontamination nicht vermindert.