Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien sind ca. 1'500 Personen mit Telbivudin in Dosierungen von 600 mg/d behandelt worden. Die Beurteilung von unerwünschten Wirkungen beruht hauptsächlich auf zwei Studien (007 GLOBE-Studie und Studie NV-02B-015), in welche 1'699 Patienten mit chronischer Hepatitis B während 104 Wochen eine doppelblinde Behandlung mit Telbivudin 600 mg/d (n=847) oder Lamivudin 100 mg/d (n=852) erhalten hatten.
In den klinischen Studien über 104 Wochen wurden die meisten unerwünschten Wirkungen als schwach oder mässig stark beurteilt. In der 007 GLOBE Studie und NV-02B-015 Studie kam es unter Telbivudin wegen unerwünschten Wirkungen, klinischer Krankheitsprogression oder mangelnder Wirkung zu 1.5% Studienabbrüchen und unter Lamivudin zu 4.1% Studienabbrüchen. Sehr häufig und häufig auftretende unerwünschte Wirkungen, ungeachtet ihrer Zuordnung zu Telbivudin, waren Infektionen des oberen Respirationstraktes (15.2%), Nasopharyngitis (19.2%), Müdigkeit (12.5%), Kopfschmerzen (9.8%) und Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut (10.6%). Sehr häufig auftretende unerwünschte Wirkungen ungeachtet ihrer Zuordnung zu Lamivudin waren Kopfschmerzen (11.2%), Infektionen des oberen Respirationstraktes (14.3%), Nasopharyngitis (16.0%) und Müdigkeit (11.2%).
Klinische unerwünschte Wirkungen, die während der 007 GLOBE Studie und NV-02B-015 Studie (gepoolte Studien über 104 Wochen) zumindest möglicherweise behandlungsbedingt waren, sind unten aufgelistet:
Häufigkeitsangaben
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Laktatazidose*.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: periphere Neuropathie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erhöhung der Amylase im Serum, Diarrhoe, Anstieg der Lipase im Serum, Nausea.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase im Serum.
Gelegentlich: Erhöhung der Aspartataminotransferase im Serum.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum.
Gelegentlich: Myopathie, Myositis, Arthralgie, Myalgie.
Sehr selten: Rhabdomyolyse.*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Unwohlsein.
* Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach Markteinführung identifiziert, jedoch nicht in kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitskategorie wurde an Hand einer statistischen Berechnung geschätzt, die auf der Gesamtzahl von Patienten basierte, die Telbivudin in klinischen Studien erhielten (n=8'914).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Anstieg der Kreatinkinase (CK)
In beiden Behandlungsarmen kam es zu einem Anstieg der Kreatinkinase (CK) im Serum. Die medianen CK-Spiegel waren bei Patienten unter Telbivudin-Behandlung höher. In der gepoolten Analyse der Studien 007 GLOBE und NV-02B-015 traten nach 104 Behandlungswochen bei 12.6% der mit Telbivudin behandelten Patienten (n=847) und bei 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten CK-Anstiege des Grades 3/4 auf.
Die meisten CK-Anstiege waren asymptomatisch und die CK-Spiegel nahmen unter der laufenden Behandlung bis zum nächsten Besuch wieder ab. Die Analyse der klinischen unerwünschten Ereignisse bei Patienten mit CK-Anstiegen ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Patienten unter Telbivudin- und unter Lamivudin-Behandlung.
Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patienten mit neu einsetzenden CK-Anstiegen* des Grades 3/4 in 6-Monats-Intervallen (Studie 007 GLOBE)

*neu einsetzende CK-Anstiege sind definiert als CK-Anstiege des Grades 3 oder 4 während der Therapie, wobei vor Beginn der Therapie ein normaler oder tieferer Grad der CK-Werte vorhanden war.
** Patienten mit mehrfachen CK-Episoden des Grades 3/4, die in mehr als einer Periode auftraten, wurden in jeder Periode einmal gezählt.
In einer offenen Studie mit 2'206 chinesischen Patienten (CLDT600ACN03) wurde bis Woche 52 bei 3.1% der mit Telbivudin behandelten Patienten über Anstiege der CK des Grades 3/4 berichtet.
Vorübergehende Anstiege der Alaninaminotransferase (ALT)
Die Inzidenz von vorübergehenden Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) war in den ersten 6 Monaten in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Vorübergehende ALT-Anstiege traten nach Woche 24 in beiden Behandlungsarmen weniger häufig auf, wobei die Inzidenz bei Telbivudin (2.0%) geringer ausfiel als bei Lamivudin (5.3%), siehe Tabelle 3. Eine regelmässige Überwachung der Leberfunktion ist während der Behandlung angezeigt.
Tabelle 3: Zusammenfassung der vorübergehenden ALT-Anstiege1 während 6-monatiger Intervalle in den gepoolten 007 GLOBE- und NV-02B-015-Studien

1vorübergehender Anstieg der Aminotransferase-Aktivität auf >10x die obere Grenze des Normwertes und >2x den Baseline-Wert.
Resultate nach Woche 208
Nach 104 Wochen Behandlung mit Telbivudin wurden 78% der Patienten (530/680) der Studie 007 GLOBE und 82% der Patienten (137/167) der Studie NV-02B-015 in die Verlängerungsstudie CLDT600A2303 aufgenommen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»), um die Behandlung mit Telbivudin bis zu 208 Wochen lang fortzusetzen. Die Patientenpopulation zur Untersuchung der Langzeitsicherheit in der Studie CLDT600A2303 bestand aus 655 Patienten, davon 518 Patienten aus Studie 007 GLOBE und 137 Patientenaus Studie NV-02B-015.
Das Gesamtsicherheitsprofil der gepoolten Analyse der Daten bis zu 104 Wochen und bis zu 208 Wochen war vergleichbar. CK-Anstiege des Grades 3/4 traten bei 15.9% (104/655) der in Studie CLDT600A2303 mit Telbivudin behandelten Patienten auf. Die meisten CK-Anstiege des Grades 3/4 waren asymptomatisch (74% der Patienten ohne jegliche die Muskeln betreffende unerwünschte Wirkung) und vorübergehend (97.5% der Vorfälle waren bei einem Besuchsintervall von 2-12 Wochen über 1-2 Arztbesuche vorhanden), und 86.6% der Patienten hatten ein bis zwei Vorfälle. Die meisten CK-Anstiege des Grades 3/4 (93.2%) heilten spontan ab oder gingen auf die Ausgangswerte zurück. Bei den 655 mit Telbivudin behandelten Patienten wurde über zwei Fälle von Myopathie und über zwei Fälle von Myositis berichtet.
Exazerbationen der Hepatitis B nach Absetzen der Behandlung
Bei Patienten, die ihre anti-Hepatitis B Therapie abgesetzt hatten, wurde über schwere akute Exazerbationen der Hepatitis B berichtet. Es liegen nicht genügend Daten über Exazerbationen der Hepatitis B nach Absetzen der Telbivudin-Behandlung vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.