ZusammensetzungWirkstoffe
Pyrazinamidum.
Hilfsstoffe
Carboxymethylamylum natricum A (corresp. 1.57 mg, 1.96 mg oder 2.94 mg Natrium pro 400 mg, 500 mg bzw. 750 mg Tablette), Cellulosum microcristallinum, Copovidonum, Calcii stearas.
Dosierung/AnwendungPyrazinamide Labatec, Tabletten, kann gemäss den Empfehlungen der Lungenliga Schweiz und der WHO in Kombination mit anderen Antituberkulotika während der Initialphase einer Intensivbehandlung der Tuberkulose bei Erwachsenen und Kindern über 3 Jahren angewendet werden.
Im Folgenden wird nur die übliche empfohlene Dosierung für unkomplizierte Fälle wiedergegeben, bei Vorliegen störender Faktoren (insbesondere bei Beteiligung des zentralen Nervensystems, disseminierter Tuberkulose, Wiederholungsbehandlung, gleichzeitiger HIV-Infektion oder Leber- oder Niereninsuffizienz) sind zwingend die ausführlicheren Angaben in den Richtlinien zu beachten.
Pyrazinamide Labatec, Tabletten, muss oral verabreicht werden.
Übliche empfohlene Dosierung für unkomplizierte Fälle
Während der Initialphase der Intensivbehandlung von 2 Monaten ist das Arzneimittel auf der Basis eines regelmässigen täglichen Einnahmeschemas in Kombination mit anderen Antituberkulotika zu verabreichen.
Die verschriebene Tagesdosis soll als Einzelgabe nach dem Essen verabreicht werden; sie soll grundsätzlich nicht über den Tag verteilt eingenommen werden.
Erwachsene und Kinder über 10 Jahren
Die Tagesdosis beträgt 25 (20–30) mg/kg Körpergewicht.
Bei einer täglichen Einnahme darf die tägliche Gesamtdosis 2 g nicht übersteigen.
Die DOTS-Strategie (Direct Observation of Treatment for a Short Period), d.h. die Verabreichung von Antituberkulotika unter direkter Überwachung sollte unabhängig vom angewendeten Behandlungsschema möglichst für alle Patienten in Betracht gezogen werden.
Kindern von 3–10 Jahren
sollten Pyrazinamide nur bei strenger Indikationsstellung erhalten. Die Dosis beträgt für sie 30–35 mg/kg Körpergewicht.
Die DOTS-Strategie (Direct Observation of Treatment for a Short Period), d.h. die Verabreichung von Antituberkulotika unter direkter Überwachung, sollte unabhängig vom angewendeten Behandlungsschema möglichst für alle Patienten in Betracht gezogen werden.
Kinder unter 3 Jahren
Pyrazinamide Labatec ist für die Behandlung von Kindern unter 3 Jahren nicht geeignet.
Dauer der Anwendung während der Initialphase der Behandlung: 2–3 Monate.
Niereninsuffizienz
Bei Niereninsuffizienz wird empfohlen, die Erhaltungsdosis auf 1000 mg/d zu reduzieren. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min sollte Pyrazinamide Labatec nicht verwendet werden (siehe Kontraindikationen).
Hämodialyse
Die übliche Dosierung soll anschliessend an die Dialyse verabreicht werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Kinder unter 3 Jahren sollten Pyrazinamide nur bei vitaler Indikation erhalten.
Wegen der Möglichkeit einer lebertoxischen Wirkung darf Pyrazinamide weder bei Patienten mit Porphyrie, mit akuten Lebererkrankungen (akute Hepatitis) oder vor weniger als 6 Monaten nach Ablauf einer derartigen Erkrankung, weder bei Patienten mit durch Isoniazid bedingter medikamentöser Hepatitis in der Anamnese, noch bei Patienten mit Gicht oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) oder Hyperurikämie angewendet werden.
Pyrazinamide darf nicht während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen werden.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBei einem Auftreten von akuten, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist Pyrazinamide Labatec sofort abzusetzen.
Pyrazinamide kann eine Funktionsstörung, Entzündung oder schwere Schäden der Leber auslösen, in Einzelfällen mit tödlichem Ausgang.
Bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Antituberculotica (vor allem Rifampicin und Isoniazid), können diese Ereignisse häufiger auftreten.
Wenn Patienten mit Pyrazinamide Labatec behandelt werden, ist daher Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2–4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, sollte Pyrazinamide Labatec abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
·Alter (Das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das vierfache, ab 50 Jahren auf das 8-fache gegenüber jüngeren Patienten).
·Vorbestehende Lebererkrankung.
·Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Medikamente.
·Beeinträchtigte Nierenfunktion.
·Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum.
·Schlechter Ernährungszustand.
·Schwarze oder lateinamerikanische Frauen.
Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis – wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Erbrechen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen.
Die Elimination von Pyrazinamide Labatec kann im Falle einer Niereninsuffizienz verzögert sein.
Wenn möglich sollte eine andere Therapie gewählt werden (siehe Kontraindikationen).
Bei Patienten mit einer Hyperurikämie-Vorgeschichte ist ebenfalls Vorsicht geboten. Sobald Arthralgien oder Gicht auftreten, muss die Therapie abgebrochen werden.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus wird mit der Einnahme von Pyrazinamide die Überwachung der Zuckerwerte erschwert.
Auftreten von Diarrhöe während oder nach der Behandlung mit Pyrazinamide Labatec, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis.
Bei schwerer Diarrhöe sind Peristaltik-hemmende Arzneimittel kontraindiziert.
Bei empfindlichen Patienten kann es zu Photosensibilisierung kommen. Deshalb sollte die Haut während der Pyrazinamide-Behandlung keiner starken Sonnenbestrahlung ausgesetzt werden.
Paradoxe Reaktion
Nach einer anfänglichen Linderung wird Pyrazinamide wahrscheinlich paradoxe Reaktionen mit einer neuerlichen Verschlimmerung der Tuberkulose-Symptome auslösen. Bei den betroffenen Patienten wurde eine klinische oder radiologische Verschlechterung der bestehenden Tuberkuloseläsionen oder die Entwicklung neuer Läsionen festgestellt. Solche Reaktionen wurden in den ersten Wochen oder Monaten nach dem Start der Tuberkulosebehandlung beobachtet.
Die Ursache für diese paradoxe Reaktion ist noch unklar. Es ist jedoch möglich, dass ihr eine überschiessende Immunantwort zugrunde liegt. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion sollte erforderlichenfalls eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden, um die überschiessende Immunantwort zu unterdrücken.
Zudem ist es ratsam, die geplante Kombinationstherapie fortzusetzen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie umgehend ihren behandelnden Arzt aufsuchen müssen, falls sich die Symptome verschlimmern. Die auftretenden Symptome richten sich in der Regel nach dem betroffenen Gewebe. Zu den möglichen Allgemeinsymptomen zählen Husten, Fieber, Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust oder Asthenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenPyrazinamide kann die Serum-Harnsäure-Konzentration erhöhen und die Wirksamkeit der Gicht-Therapie schwächen. Eine Dosisanpassung folgender Medikationen kann deshalb nötig sein: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
Der hypoglykämische Effekt von oralen Antidiabetika wird durch Pyrazinamide verstärkt.
Deshalb müssen Patienten, die gleichzeitig Gichtmittel (Urikosurika oder Allopurinol) oder blutzuckersenkende Mitteln einnehmen, vom behandelnden Arzt engmaschiger überwacht werden.
Die gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel kann Folgendes auslösen
Ciclosporin: Verminderung der Ciclosporin-Konzentration und der immunosuppressiven Wirkung von Ciclosporin. Die Ciclosporin-Konzentration muss überwacht werden.
Ethionamid: Die gleichzeitige Einnahme von Ethionamid kann eine schwere Lebertoxizität verursachen. Die Kombination von Pyrazinamide und Ethionamid sollte nur Patienten mit normaler Leberfunktion verabreicht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion unbedingt erforderlich. Falls eine signifikante Veränderung der Leberfunktion festgestellt wird, muss Ethionamid abgesetzt werden.
Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung kann schwere Leberschädigungen verursachen. Die 2-monatige Therapie von Rifampicin plus Pyrazinamide sollte nicht verordnet werden:
1. Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht wurden, 2. Bei Patienten, die übermässig Alkohol trinken, auch wenn sie während der Behandlung den Alkoholkonsum unterbrechen, 3. Bei Patienten mit Lebererkrankungen, 4. Bei Patienten, die eine Anamnese von Leberschädigung im Zusammenhang mit Isonicotinsäurehydraziden (IHN) vorweisen.
Die regelmässige Überwachung der Leberfunktion ist deshalb unerlässlich.
Zidovudin: Bewirkt eine starke Abnahme der Pyrazinamide-Plasmaspiegel. Die gleichzeitige Einhahme sollte vermieden werden. Bei Patienten unter Zidovudin-Behandlung muss die Plasmakonzentration von Pyrazinamide überwacht werden.
Eine Alternativtherapie mit Antituberculotica sollte eventuell in Betracht gezogen werden.
Erhöhtes Risiko von Leberschädigung bei gleichzeitiger Gabe von Halothan, Isoniazid, Ketoconazol; ferner bei chronischem Alkoholismus.
Schwangerschaft, StillzeitDa man über keine kontrollierten Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügt, soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Pyrazinamide geht in die Muttermilch über. Frauen, die mit Pyrazinamide Labatec behandelt werden, sollten deshalb nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAuch bei vorschriftsgemässer Anwendung kann dieses Arzneimittel die Reaktionsbereitschaft so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.
Dies gilt besonders bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol.
Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen werden im Anschluss nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) (umfasst auch einzelne Fälle).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: sideroblastische Anämie, Thrombozytopenie mit oder ohne Purpura.
Erkrankungen des Immunsystems
Das Auftreten eines Angioödems wurde sehr selten beobachtet.
Endokrine Erkrankungen
Weil Pyrazinamide den Blutzuckerspiegel senken kann, ist bei Diabetikern mit Schwierigkeiten bei der Insulineinstellung zu rechnen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: akuter Gichtanfall (Pyrazinamide reduziert die Exkretion der Harnsäure), Porphyrie.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Erregbarkeit und Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Anorexie, Bauchschmerzen, Nausea.
Gelegentlich: Erbrechen.
Selten: Verschlimmerung von peptischen Ulcera.
Leber und Gallenerkrankungen
In Abhängigkeit von der Dosis sind hepatische Störungen am ehesten zu erwarten; sie variieren zwischen häufig auftretenden symptomlosen Funktionsstörungen der Leberzellen (nur durch Labortests feststellbar), gelegentlich einem milden Syndrom von Fieber, Unwohlsein und Leberempfindlichkeit, und selten ernsthafteren Reaktionen wie Ikterus und sehr seltenen Fällen von akuter gelber Atrophie mit tödlichem Verlauf.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Flush (ca 30%).
Gelegentlich: Juckreiz, Pellagra.
Selten: Hautausschlag, Urtikaria, Akne, Photosensibilisierung.
Skelettmuskulatur- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: leichte Arthralgie (40%) und Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Dysurie und interstitielle Nephritis.
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte.
Als Folge von Leberparenchymschäden besteht die Möglichkeit einer Verlängerung der Blutgerinnungszeit.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig/häufig1: Paradoxe Reaktion auf die Medikamenteneinnahme (rezidiv oder neu auftretende Symptome, körperliche und radiologische Anzeichen bei einem Patienten, bei dem zuvor unter einer geeigneten Tuberkulosebehandlung eine Besserung eingetreten war, d.h. eine paradoxe Reaktion, die diagnostiziert wurde, nachdem geringe Therapietreue, Arzneimittelresistenz, unerwünschte Nebenwirkungen der Tuberkulosebehandlung sowie Sekundärinfektionen mit Bakterien oder Pilzen ausgeschlossen werden konnten), (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
1 in der Fachliteratur wird die Häufigkeit auf 6 bis 30 % geschätzt
Häufig: Unwohlsein.
Selten: Fieber.
Wie bei allen Antituberkulotika können auch während der Therapie mit Pyrazinamide unerwünschte Reaktionen auftreten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungBis jetzt sind keine Fälle von Pyrazinamidevergiftung bekannt. Bei Überdosierung könnten Lebertoxizität und Hyperuricämie auftreten sowie ZNS-Manifestationen, die sich mit kurzwirksamen Barbituraten behandeln lassen.
Massnahmen
Im Notfall sind alle intensivmedizinischen Massnahmen, einschliesslich Magenspülung, angezeigt.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J04AK01
Wirkungsmechanismus
Pyrazinamide ist ein bakterizider Antituberkulose-Wirkstoff.
Pyrazinamide kann bakteriostatisch oder bakterizid wirken, abhängig von seiner Konzentration und der Empfindlichkeit der Erreger. Pyrazinamide ist nur in saurem Milieu aktiv gegen intrazelluläre Organismen. Pyrazinamide ist ein stark spezifisches Tuberkulostatikum und wirkt nur gegen Mycobacterium tuberculosis. Primäre Resistenzen von M. tuberculosis gegen Pyrazinamide sind sehr selten. Sekundäre Resistenzen können sich jedoch rasch entwickeln, wenn Pyrazinamide alleine angewendet wird.
PharmakokinetikAbsorption
Pyrazinamide wird rasch und gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit der Pyrazinamide Labatec Tabletten kann nach oraler Aufnahme als vollständig angesehen werden. Maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb von 1–3 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Serumspiegel sollte 20–30 µg/ml betragen; dieser wird bei einer üblichen einmal täglich verabreichten Dosis von 1,5–2,0 g Pyrazinamide während ca. 6 Stunden aufrechterhalten und kann bis zu 12 Stunden anhalten.
Distribution
Die Diffusion und Penetration von Pyrazinamide ist gut. Es wird in der Leber, Lunge und in der Cerebrospinalflüssigkeit verteilt.
Das Medikament passiert die ungeschädigte Blut-Hirn-Schranke und penetriert auch durch entzündete Hirnhäute. Im Liquor sind 5 Stunden nach Einnahme gleich hohe Spiegel wie im Serum nachweisbar.
Die Serum-Proteinbindung beträgt ca. 50%. Eine Penetration in die Plazenta wurde nicht beschrieben. Die Höchstwerte von Pyrazinamide werden nach 3 Stunden in der Muttermilch nachgewiesen; sie betragen aber kaum 5% der mütterlichen Plasmakonzentration.
Metabolismus
Pyrazinamide wird in der Leber zu Pyrazincarbonsäure hydrolisiert. Dieser Hauptmetabolit wird dann teilweise durch die Xanthinoxydase in 5-Hydroxy-Metaboliten umgewandelt und ausgeschieden.
Elimination
Nur 2–5% der Substanz werden unverändert renal ausgeschieden. Pyrazinamide wird im Gegensatz zu Pyrazincarbonsäure zu über 90% im Tubulusapparat rückresorbiert. Hierdurch und durch die relativ langsame Metabolisierung erklärt sich die lange Halbwertszeit von 6–10 Stunden. Der Hauptmetabolit, die Pyrazincarbonsäure, scheint für die verminderte renale Harnsäureausscheidung bei Pyrazinamide-Gabe verantwortlich zu sein. Er vermindert nämlich die Clearance von Harnsäure und von Medikamenten, welche über den gleichen Mechanismus eliminiert werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wird die Halbwertszeit verlängert.
Präklinische DatenKarzinogenität
Pyrazinamide erwies sich in Ratten und bei männlichen Mäusen als nicht kanzerogen. Keine Schlussfolgerung lassen die Daten bei weiblichen Ratten zu.
Mutagenität
Im bakteriellen Ames Test erwies sich Pyrazinamide als nicht mutagen. In menschlichen Lymphozytenkulturtests induzierte Pyrazinamide chromosomale Abweichungen.
Reproduktionstoxizität
Mit Pyrazinamide wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien am Tier durchgeführt.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Pyrazinamide kann die klinische Bestimmung des Bilirubins, der Harnsäurekonzentration, der Prothrombinzeit, der Serum-GOT-bzw. der Serum-GPT-Aktivitäten und auch des Thyroxin-Spiegels sowie den Nachweis von Ketonen mit Ketotest oder Acetest beeinflussen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Pyrazinamide 750 mg in der Flasche: Nach dem ersten Öffnen bleiben die Tabletten 2 Monate haltbar (vorausgesetzt, dass das Verfalldatum nicht vorher abläuft).
Zulassungsnummer57699 (Swissmedic).
PackungenPyrazinamide Labatec 400 mg, Tabl 100 (mit Prägung 400). (A)
Pyrazinamide Labatec 500 mg, Tabl 100 (mit Prägung 500). (A)
Pyrazinamide Labatec 750 mg, Tabl 100 (mit Prägung 750). (A)
ZulassungsinhaberinLabatec-Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf).
Stand der InformationOktober 2022
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