Pharmakokinetik

Studien an Probanden haben gezeigt, dass Competact mit der Verabreichung von Pioglitazon und Metformin als Einzeltabletten mit oder ohne Nahrung bioäquivalent ist.
Absorption
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2–60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4–7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs und seiner Metaboliten. Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80%.
Metformin
Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2,5 Stunden, die Absorption ist nach 6 Stunden abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
Distribution
Pioglitazon
Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 0,25 l/kg. Pioglitazon wird zu über 99% an Plasmaproteine (Albumin) gebunden. Es wird kaum von Erythrozyten aufgenommen.
Metformin
Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
Metabolismus
Pioglitazon
Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP2C8 und in geringerem Umfang über CYP3A4; ebenfalls beteiligt sind verschiedene andere Isoformen einschliesslich des überwiegend extrahepatischen CYP1A1. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.
Metformin
Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
Elimination
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich in den Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmass im Urin (45%) wiedergefunden. M-III wird nicht über die Nieren eliminiert.
Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5–6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16–23 Stunden.
Metformin
Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3,5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Stunden. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden. Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pioglitazon
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.
Pädiatrie
Zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen keine Daten vor.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seiner Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei die Clearance der Muttersubstanz aber ähnlich ist. Die Konzentration von freiem Pioglitazon bleibt somit unverändert.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Clearance von Pioglitazon ist bei Leberinsuffizienz reduziert. Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen und die ungebundene Fraktion nehmen zu.
Metformin
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
Pädiatrie
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.