Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien vor zur Verabreichung anderer oraler Antidiabetika zusammen mit Competact oder zusätzlich zur gleichzeitigen Verabreichung von Metformin und Pioglitazon.
Hypoglykämie
Pioglitazon kann die Wirkungen von Sulfonylharnstoffen und Insulin verstärken. Daher muss die Dosis dieser Arzneimittel bei Kombination mit Poiglitazon unter Umständen entsprechend reduziert werden.
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 bis 5 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute oder chronische Niereninsuffizienz kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
In den meisten der bislang bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer akuten schweren und sich rasch verschlechternden Niereninsuffizienz. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, aber auch bei anderen Situationen, die zu einer raschen Verschlechterung der renalen Funktion führen können, z.B. Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwere Diarrhoe oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder Hypoxie führen (wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis oder Schock), reduziert werden.
Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Competact abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (siehe «Überdosierung»).
Nierenfunktion
Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min ist Metformin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance oder GFR oder die eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der unteren Grenze des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.
-Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika) verschlechtern könnte. In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen.
Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz
Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Patienten sollten auf Symptome einer Herzinsuffizienz, Ödeme und Gewichtszunahme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 und vorbestehender makrovaskulärer Erkrankung wurde unter Pioglitazon vermehrt über Herzinsuffizienz berichtet. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Mortalität.
Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I und II NYHA (New York Heart Association) oder ältere Patienten mit Pioglitazon behandelt werden, sollte der potentielle Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko sorgfältig abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss mit der kleinsten verfügbaren Dosis begonnen werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.
Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöhen.
Ältere Patienten
Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.
Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Blasenkrebs
Bei der Indikationsstellung ist zu berücksichtigen, dass Pioglitazon mit einem gering erhöhten Risiko von Blasenkrebs in Verbindung gebracht wird. Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen.
Epidemiologische Studien deuten ebenfalls auf ein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei Diabetes-Patienten hin, wobei nicht alle Studien ein signifikant erhöhtes Risiko identifiziert haben. Eine Assoziation zwischen der kumulierten Expositionsdauer und erhöhtem Blasenkrebsrisiko wurde in einigen Studien nicht belegt, in anderen schon. Die inkonsistenten Ergebnisse und die inhärenten Beschränkungen in einigen dieser Studien schliessen eine endgültige Bewertung der Beobachtungsdaten aus.
Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (Risiken umfassen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder früherer Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Hämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.
Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.
Leberfunktion
Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5x höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.
Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmässig zu überprüfen. Falls bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, der ALT-Wert den oberen Normalwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normalwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Pioglitazon sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Gewichtszunahme
In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2–3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
Das Gewicht ist unter Behandlung mit Pioglitazon engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.
Chirurgische Eingriffe
Metformin muss 48 Stunden vor einer geplanten grösseren Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.
Iodhaltige Kontrastmittel
Die intravaskuläre Applikation von Iod-haltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.
Kardiale Funktion
Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Metformin erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen. Für Patienten mit akuter und de-kompensierter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.
Hämatologie
Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3–4% und des Hämatokrits um 3,6–4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1–2% und des Hämatokrits um 1–3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.
Augen
Unter der Therapie mit Thiazolidindionen, einschliesslich Pioglitazon, wurde über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit Verschlechterung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht oder nicht. Bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, sollte die Möglichkeit von Makulaödemen in Betracht gezogen werden und gegebenenfalls eine entsprechende ophtalmologische Abklärung eingeleitet werden.
Knochen
Bei einer Analyse von Berichten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien mit Pioglitazon (8'100 Patienten unter Pioglitazon und 7'400 Patienten unter Vergleichsbehandlung bei einer Behandlungsdauer von bis zu 3,5 Jahren) wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen beobachtet.
Unter Pioglitazon wurden bei 2,6% der Frauen Frakturen festgestellt, im Vergleich zu 1,7% bei den Frauen unter Vergleichsbehandlung. Dies entspricht 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Pioglitazon und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Vergleichsbehandlung. Bei Männern wurde unter Pioglitazon keine Zunahme der Frakturrate gegenüber Vergleichsbehandlung beobachtet. Die Mehrzahl der Frakturen, die bei Frauen unter Pioglitazon beobachtet wurden, betrafen Unterarm, Hand und Handgelenk bzw. Fuss, Knöchel, Waden- und Schienbein. Das Frakturrisiko sollte bei der Langzeitbehandlung von Frauen mit Pioglitazon berücksichtigt werden.
Ovulation
Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Vitamin-B12-Spiegel
Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-Spiegels steigt mit zunehmender Metformindosis und Behandlungsdauer. Es wird empfohlen, die Vitamin-B12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) zu kontrollieren.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorien- und fettreduzierte Diät einhalten.
Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig durchgeführt werden und ziehen gegebenenfalls eine Dosisanpassung nach sich.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Einzeldosis, d.h. es ist nahezu natriumfrei.