Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07BA03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Vareniclin wurde spezifisch entwickelt zur Raucherentwöhnung und bindet mit hoher Affinität und Selektivität an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor. Es wirkt dort als partieller Agonist, also als Substanz mit sowohl agonistischer als auch antagonistischer Aktivität.
Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Subtyp des Rezeptors als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (>500-fach als an α3β4, >3'500-fach als an α7, >20'000-fach als an α1βγδ) oder an nicht-nikotinerge Rezeptoren und Transporter (>2'000-fach).
Die Wirksamkeit von Champix in der Raucherentwöhnung beruht auf der partiellen agonistischen Aktivität von Vareniclin am α4β2 nikotinergen Rezeptor, wo seine Bindung einen ausreichenden Effekt hervorruft, um die Symptome des Verlangens und des Entzugs (agonistische Aktivität) zu mildern, während gleichzeitig durch eine Verhinderung der Bindung von Nikotin an den α4β2-Rezeptor (antagonistischer Effekt) der belohnende und verstärkende Effekt des Rauchens blockiert wird.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Champix zur Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien an insgesamt 2'619 chronischen Zigarettenrauchern (≥10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen.
Klinische Vergleichsstudien
Zwei identische doppelblinde, klinische Studien verglichen prospektiv die Wirksamkeit zur Raucherentwöhnung von Champix (2x tgl. 1 mg), Bupropion (2x tgl. 150 mg in retardierter Form) und Placebo. Die Patienten wurden während 12 Wochen behandelt und danach weiter beobachtet bis zum Studienende nach 52 Wochen.
Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für Champix zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.
Wichtige sekundäre Endpunkte in den beiden Studien waren die dauerhafte Abstinenzrate (Continous Abstinence Rate, CA) und die langfristige Abstinenzrate (Long Term Quit Rate, LTQR) nach 52 Wochen. Die CA Rate wurde definiert als der Anteil behandelter Studienteilnehmer, die von der 9. bis zur 52. Woche nicht rauchten (nicht einmal einen einzigen Zug einer Zigarette) und deren ausgeatmetes CO ≤10 ppm war. Die LTQR war definiert als Anteil Studienteilnehmer, die nach der 12-wöchigen Behandlung Responder in Bezug auf den primären Endpunkt waren und die in der behandlungsfreien Phase an nicht mehr als 6 Tagen rauchten.
In beiden Studien war im Vergleich zur Placebo- oder Bupropion-Gruppe die CO-bestätigte 4W-CQR (9. bis 12. Woche) höher (p<0.0001) bei Patienten, die Champix erhielten. Basierend auf diesem primären Endpunkt war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.91- resp. 3.85mal höher unter Champix als unter Placebo und 1.96- resp. 1.89mal höher unter Champix als unter Bupropion.
Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12), die CA Rate (Woche 9 bis 52) und die LTQR (Woche 52) der Studien 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

a p<0.0001 vs. Placebo und Bupropion;
b p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0640 vs. Bupropion;
c p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0161 vs. Bupropion;
d p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0062 vs. Bupropion;
e p<0.0001 vs. Placebo, p=0.0205 vs. Bupropion.
Basierend auf dem sekundären Endpunkt der CO-bestätigten (nicht einmal ein einziger Zug einer Zigarette) langfristigen Abstinenzrate von der 9. bis zur 52. Woche (CA Woche 9-52) war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 2.66- resp. 3.13mal höher unter Champix als unter Placebo. In Bezug auf die LTQR war die Chance in den beiden Studien, mit dem Rauchen aufzuhören, 3.30- resp. 2.40mal höher unter Champix als unter Placebo.
Verlangen, Entzugssymptome und verstärkender Effekt des Rauchens (Reinforcement)
In den beiden Studien 1 und 2 waren das Verlangen und die Entzugssymptome signifikant reduziert bei Patienten unter Champix im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Champix zudem signifikant die verstärkenden Effekte des Rauchens, die möglicherweise dazu führen, dass Patienten, welche unter der Behandlung rauchen, ihr Rauchverhalten beibehalten.
Studien zur Aufrechterhaltung der Abstinenz
Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Champix in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1'927) während 12 Wochen 2mal täglich 1 mg Champix. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Champix (2-mal tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.
Der primäre Studienendpunkt war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende Abstinenzrate von der 13. bis zur 24. Woche in der doppel-blinden Behandlungsphase. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die dauerhafte Abstinenzrate (CA) von der 13. bis zur 52. Woche und die langfristige Abstinenzrate (LTQR) nach 52 Wochen.
Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg Champix im Vergleich zu Placebo. Die Chancen auf einen Erhalt der Abstinenz nach 24 Wochen durch eine zusätzliche 12wöchige Therapie mit Champix war 2.47mal höher als für Placebo (p<0.0001). Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten (Odds Ratio = 1.35, p=0.0126).
Die wichtigsten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

*p<0.0001 vs. Placebo, ** p=0.0126 vs. Placebo, *** p=0.0119 vs. Placebo
Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Champix wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Champix bzw. Placebo betrug 53.9% bzw. 19.4% (Differenz = 34.5%; 95% Konfidenzintervall [KI]: 27.0%, 42.0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Champix bei 35.2% gegenüber 12.7% unter Placebo (Differenz = 22.5%; 95% KI: 15.8%, 29.1%). Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.
Studie mit Personen, die erneut mit Champix behandelt wurden
Champix wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.
Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12) für Vareniclin und Placebo lag bei jeweils 45.0% und 11.8% (Odds Ratio 7.08; 95% KI 4.34, 11.55; p<0.0001) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) betrug 20.1% (Vareniclin) im Vergleich zu 3.3% (Placebo) (Odds Ratio 9.00; 95% KI 3.97, 20.41; p<0.0001).
Die in dieser Studie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren in quantitativer und qualitativer Hinsicht den unerwünschten Wirkungen ähnlich, die in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurden.
Schrittweise Aufgabe des Rauchens
Champix wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 1'510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.
Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 15 bis 24 lag unter Vareniclin bei 32.1% gegenüber 6.9% unter Placebo (Odds Ratio 8.74; 95% KI 6.09, 12.53; p<0.0001) und von Woche 21 bis Woche 52 bei 27.0% unter Vareniclin gegenüber 9.9% unter Placebo (Odds Ratio 4.02; 95% KI 2.94, 5.50; p<0.0001).
Das Sicherheitsprofil von Champix in dieser Studie entsprach demjenigen, welches in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurde.
Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen
Champix wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Personen im Alter von 35 bis 75 Jahren mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Champix 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter einer Behandlung mit Champix hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (47%) bzw. von Woche 9 bis Woche 52 (20%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (14% bzw. 7%).
Im Vergleich zu den Studien vor Markteinführung wurde in dieser Studie über verschiedenartigere und in höherer Anzahl auftretende kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Todesfälle und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, die während der 52-wöchigen Studiendauer auftraten, wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt. Die folgenden bestätigten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von ≥1% in einer der Behandlungsgruppen während der Behandlung (oder in der der Behandlung folgenden 30-Tage-Periode) auf: Nicht-tödlicher Myokardinfarkt (1.1% vs. 0.3% für Champix bzw. Placebo), und Hospitalisierung wegen Angina pectoris (0.6% vs. 1.1%). Bestätigte Ereignisse, die während der behandlungsfreien Nachverfolgung bis Woche 52 auftraten, waren: Notwendigkeit für koronare Revaskularisation (2.0% vs. 0.6%), Hospitalisierung wegen Angina pectoris (1.7% vs. 1.1%) und Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung (1.4% vs. 0.6%). Einige der Patienten, die eine koronare Revaskularisation benötigten, unterzogen sich dem Eingriff als eine der Behandlungsmassnahmen eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts und einer Hospitalisierung wegen Angina pectoris. Im Verlaufe der 52 Wochen dauernden Studie trat Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bei 0.3% der Patienten im Champix-Behandlungsarm und bei 0.6% der Patienten im Placebo-Behandlungsarm auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bestätigte kardiovaskulären Ereignisse und Todesfälle sind in der folgenden Tabelle nach Studienphase aufgeführt:

a Personen mit mehreren kardiovaskulären Ereignissen desselben Types während einer Studienphase wurden innerhalb der jeweiligen Phase nur einfach gezählt.
Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen
Die kardiovaskuläre Sicherheit von Vareniclin wurde in der Cardiovascular Safety Assessment Study bei Personen mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen (Hauptstudie) und in einer behandlungsfreien Anschlussstudie evaluiert. Die Probanden in der Hauptstudie (n=8'058) waren zwischen 18 und 75 Jahre alt und rauchten 10 oder mehr Zigaretten am Tag. Die Probanden wurden für eine Behandlungsdauer von 12 Wochen 1:1:1:1 zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, zu Bupropion SR 150 mg 2-mal täglich, zu einem Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder zu Placebo randomisiert, und wurden dann für weitere 12 Wochen nach Therapieende beobachtet. Die behandlungsfreie Anschlussstudie umfasste 4'595 der 6'293 Probanden, welche die Hauptstudie abgeschlossen hatten und beobachtete diese bis zu Woche 52. Von allen behandelten Probanden hatten gemäss Framingham score 1'749 (21.7%) ein mittleres kardiovaskuläres Risiko und 644 (8.0%) ein hohes kardiovaskuläres Risiko.
Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war die Zeit bis zu einem schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis [major adverse cardiovascular event, (MACE)], definiert als kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall während der Behandlung. Todesfälle und kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt.
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE und die Hazard Ratios vs. Placebo für alle Behandlungsgruppen über die Behandlungsdauer, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE+ (definiert als jegliches MACE, oder als neuauftretende bzw. sich verschlechternde peripher-vaskuläre Verschlusskrankheit, welche eine Intervention verlangt, als die Notwendigkeit für koronare Revaskularisierung oder als Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris) sowie von Todesfällen (alle Ursachen) für alle Behandlungsgruppen während der Behandlung, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.

Im Vergleich zu Placebo stand die Behandlung mit Vareniclin, Bupropion und NRT bei Rauchern, die für bis zu 12 Wochen behandelt und für bis zu einem Jahr nachbeobachtet wurden, nicht in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse. Da derartige Ereignisse aber insgesamt nur in relativ tiefer Anzahl auftraten, kann ein Zusammenhang nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Die Anzahl Studienteilnehmer mit MACE, MACE+ oder mit einem Todesfall (alle Ursachen) war ähnlich oder tiefer für die Gruppe unter Vareniclin-Therapie verglichen mit der Placebo-Gruppe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Um die kardiovaskuläre Sicherheit von Champix systematisch zu bewerten, wurde eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen durchgeführt. Diese Studien schlossen insgesamt 7'002 Patienten ein (4'190 in der Champix-, 2'812 in der Placebo-Behandlungsgruppe). Die oben beschriebene Studie mit Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, wurde in die Metaanalyse eingeschlossen.
Die Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit beinhaltete die Häufigkeit und das zeitliche Auftreten von bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], als zusammengesetzter Endpunkt, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall).
Die Ereignisse, die den Endpunkt darstellten, wurden durch ein unabhängiges Komitee verblindet beurteilt. Insgesamt kam es während der Beobachtungszeiträume in den Studien, die in die Metaanalyse eingeschlossenen wurden, zu einer geringen Anzahl von MACE: während der Behandlungszeit waren es 7 (0.17%) in den mit Champix bzw. 2 (0.07%) in den mit Placebo behandelten Patienten, und während der Behandlungszeit plus 30 Tage waren es 13 (0.31%) in den mit Champix bzw. 6 (0.21%) in den mit Placebo behandelten Patienten.
Die Metaanalyse fand weiter, dass die Einnahme von Champix im Zeitraum der Behandlung zu einer Hazard-Ratio für ein MACE von 2.83 (95% KI: 0.76, 10.55; p=0.12) führte, und im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einer Hazard-Ratio für ein MACE von 1.95 (95% KI: 0.79, 4.82; p=0.15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6.5 MACE bzw. 6.3 MACE je 1'000 Patientenjahre, entsprechend des Beobachtungszeitraums. Die Hazard-Ratio für ein MACE war bei rauchenden Patienten mit einem oder mehreren zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität jeglicher Ursache (Champix: 6 [0.14%], Placebo: 7 [0.25%]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (Champix: 2 [0.05%], Placebo: 2 [0.07%]) waren in den Champix- und Placebo-Armen der Metaanalyse ähnlich.
Patienten mit Major Depression
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die an einer Major Depression ohne psychotische Züge (DSM-IV TR) litten, unter einer stabilen antidepressiven Medikation standen und/oder die innerhalb der vergangenen 2 Jahre eine Episode einer Major Depression durchgemacht hatten und erfolgreich behandelt wurden. Die Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich oder Placebo randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter Behandlung mit Vareniclin hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (35.9%) und von Woche 9 bis Woche 52 (20.3%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (15.6% resp. 10.4%).
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) bei Personen unter Vareniclin waren Nausea (27.0% vs. 10.4% für Placebo), Kopfschmerzen (16.8% vs. 11.2%), abnorme Träume (11.3% vs. 8.2%), Schlaflosigkeit (10.9% vs. 4.8%) und Reizbarkeit (10.9% vs. 8.2%). Zusätzlich wurden die folgenden psychiatrischen Ereignisse bei ≥2% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) berichtet: Angstzustände (7.0% vs. 9.3%), Agitation (6.6% vs. 4.1%), Depression (6.6% vs. 4.8%), Angespanntheit (3.5% vs. 3.0%), gedrückte Stimmung (2.7% vs. 3.7%), Schlafstörungen (2.7% vs. 1.5%), Feindseligkeit (2.0% vs. 0.4%) und Ruhelosigkeit (2.0% vs. 1.9%). Die psychiatrischen Skalen zeigten keinen Unterschied zwischen der Gruppe unter Vareniclin und derjenigen unter Placebo; in keiner der Behandlungsgruppen kam es während der Studie zu einer Gesamtverschlechterung der Depression.
Der Prozentsatz der Personen mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten war in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) während der Behandlungsphase (6.0% bzw. 7.5%) und der Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung (6.2% bzw. 5.8%) vergleichbar. Während der Behandlungsphase (Tag 73) kam es bei einer Person mit anamnestischem Alkoholabusus in der Placebo-Gruppe zu einem Ereignis mit absichtlicher Selbstverletzung/möglichem Suizidversuch. Bei einer weiteren Person, die 76 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments in der Behandlungsgruppe mit Vareniclin an einer Überdosis illegaler Drogen verstarb, konnte ein möglicher Suizid nicht ausgeschlossen werden.
Die wesentlichen Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vareniclin (1 mg 2-mal täglich) wurden in einer doppelblinden, 2:1-randomisierten (Vareniclin:Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung litten und mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Vareniclin-Gruppe waren Nausea (23.8% vs. 14.0% bei Placebo), Kopfschmerzen (10.7% vs. 18.6% bei Placebo) und Erbrechen (10.7% vs. 9.3% bei Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Ereignissen mit einer Häufigkeit von ≥5% war Schlaflosigkeit das einzige Ereignis, das in der Vareniclin-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe auftrat (9.5% vs. 4.7%).
Insgesamt zeigten sich in beiden Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Schizophrenie (gemessen anhand psychiatrischer Skalen) und keine Veränderung der extrapyramidalen Zeichen.
Sowohl vor Studieneinschluss (anamnestische Vorgeschichte), als auch nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten Dosis) berichteten in der Vareniclin-Gruppe im Vergleich zu Placebo anteilmässig mehr Probanden über Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen Ereignissen ähnlich (11% für Vareniclin vs. 9.3% für Placebo). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der Vareniclin-Gruppe unverändert; in der Placebo-Gruppe war dieser Anteil in der Nachbeobachtungsphase niedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuche vorkamen. Obwohl der Umfang verfügbarer Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie nicht ausreicht, um eine definitive Schlussfolgerung ziehen zu können, weisen die Daten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit Vareniclin Suizidalität bei Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung auslöst oder verstärkt.
Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte
Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie untersucht, welche sowohl Probanden mit als auch ohne psychiatrische Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte einschloss (psychiatrische Kohorte mit n=4'074, nicht-psychiatrische Kohorte mit n=3'984). Probanden im Alter von 18-75 Jahren, die 10 oder mehr Zigaretten pro Tag rauchten, wurden 1:1:1:1 randomisiert zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, Bupropion 150 mg in retardierter Form 2-mal täglich, Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder Placebo. Die Behandlung dauerte 12 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase.
Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS) unerwünschter Ereignisse: schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, Gefühl der Abnormalität oder Feindseligkeit sowie moderate oder schwere Ereignisse von Agitation, Aggression, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manien, Panik, Paranoia, Psychosen, Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder vollzogenem Suizid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo für die nicht-psychiatrische Kohorte aller Behandlungsgruppen. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge, welche nur Ereignisse schwerer Intensität umfasst:

UE=unerwünschtes Ereignis
Die Ereignisraten im zusammengesetzten Endpunkt waren in allen Behandlungsgruppen gering und für jede der aktiven Behandlungen ähnlich oder geringer verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der nicht-psychiatrischen Kohorte war nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt verglichen mit Placebo (95% KIs waren geringer als Null oder schlossen Null ein).
Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:

Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizid während der Behandlungsphase gemeldet.
Die folgende Tabelle zeigt die Ereignisraten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo in der psychiatrischen Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts sind ebenfalls aufgelistet. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge des kombinierten NPS UE Endpunkts schwerer Ausprägung:

aSchweregrad = UE schwerer Intensität; bSchweregrad = UE mittelschwerer und schwerer Intensität
Im Vergleich zur nicht-psychiatrischen Kohorte wurden bei Patienten aus der psychiatrischen Kohorte in jeder Behandlungsgruppe mehr Ereignisse gemeldet. Die Inzidenz von Ereignissen im zusammengesetzten Endpunkt war für jede der aktiven Behandlungen höher verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der psychiatrischen Kohorte war jedoch nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo (95% KI schloss Null ein).
Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war in der psychiatrischen Kohorte der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:

In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide gemeldet.
Die in dieser Studie am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei mit Vareniclin behandelten Patienten waren ähnlich wie jene, die in Studien vor der Markteinführung beobachtet wurden.
In beiden Kohorten hatten die mit Vareniclin behandelten Patienten eine höhere Rate von CO-bestätigter Abstinenz (CA) während den Wochen 9 bis 12 und 9 bis 24 verglichen mit Patienten, die mit Bupropion, Nikotinpflastern oder Placebo behandelt wurden.

Neuropsychiatrische Sicherheit: Metaanalysen und Anwendungsbeobachtungen
Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Anwendungsbeobachtungen zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.
Analyse klinischer Studien
Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit 1'907 Patienten (1'130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (n=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (n=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).
Anzahl Patienten und relatives Risiko für suizidale Gedanken und/oder Verhaltensweisen gemäss C-SSRS aus einer Metaanalyse von 5 klinischen Studien:

* Von diesen berichtete in jedem Studienarm ein Patient über suizidale Verhaltensweisen.
** Patienten mit Ereignissen bis zu 30 Tage nach der Behandlung; % werden nicht durch die Studie gewichtet.
# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre
Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8'521 Patienten einschlossen (5'072 Vareniclin, 3'449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1.01 (95% KI: 0.88, 1.15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.
Unerwünschte psychiatrische Ereignisse aufgetreten bei ≥1% der Patienten aus zusammengefassten Daten von 18 klinischen Studien:

* o.n.A. = ohne nähere Angabe
Werte (Prozentangaben) entsprechen der Anzahl Patienten, die das Ereignis meldeten.
Beobachtungsstudien
Vier Anwendungsbeobachtungen, jede mit 10'000 bis 30'000 Vareniclin-Anwendern in den bereinigten Analysen, verglichen das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse einschliesslich neuropsychiatrischen Hospitalisierungen und tödliche sowie nicht tödliche Selbstverletzung bei Patienten unter Vareniclin mit Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde. Bei allen Studien handelte es sich um retrospektive Kohortenstudien mit Patienten mit und ohne psychiatrische Krankengeschichte. Alle Studien verwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschliesslich bevorzugter Verschreibung von Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, jedoch bleibt die Möglichkeit restlicher Störfaktoren bestehen.
Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1.14; 95% (KI): 0.56, 2.34 in der ersten Studie und 0.76; 95% KI: 0.40, 1.46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0.85; 95% KI: 0.55, 1.30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0.88; 95% KI: 0.52, 1.49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).
Weitere Beobachtungsstudien
Schwangerschafts-Kohortenstudie
Eine bevölkerungsbezogene Kohortenstudie verglich Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren (n=335), mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (n=78'412) und mit Säuglingen von Müttern, die nicht geraucht haben (n=806'438). In dieser Studie hatten Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren, kein höheres Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen (3.6%) als Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (4.3%), oder von nicht-rauchenden Müttern (4.2%). Ähnlich war das Risiko für das Auftreten von Totgeburt (0.3%, 0.5% bzw. 0.3%), zu geringer Grösse für das Gestationsalter (12.5%, 17.1% bzw. 9.1%), Frühgeburt (7.5%, 7.9% bzw. 5.8%) oder frühzeitigem Blasensprung (3.6%, 5.4% bzw. 3.8%) bei Vareniclin Exposition in utero, gegenüber jenem rauchender und nicht-rauchender Mütter nicht erhöht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Pädiatrie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren evaluiert, die im Durchschnitt während 30 Tagen vor der Rekrutierung mindestens 5 Zigaretten am Tag geraucht haben und im Fagerström-Test für Nikotinabhängigkeit mindestens 4 Punkte hatten. Die Patienten wurden nach Alter (12 bis 16 Jahre und 17 bis 19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤55 kg und >55 kg) stratifiziert. Nach einer zweiwöchigen Titration erhielten die Patienten, welche zu Vareniclin randomisiert wurden, mit einem Körpergewicht >55 kg 1 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0.5 mg zweimal täglich (tiefe Dosisgruppe). Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg erhielten 0.5 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0.5 mg einmal täglich (tiefe Dosisgruppe). Die Patienten erhielten die Behandlung für 12 Wochen, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 40 Wochen, begleitet durch eine altersgemässe Beratung, während der gesamten Studie.
Die Resultate der Studie zeigten, dass weder bei den 12 bis 19 jährigen Patienten noch bei den 12 bis 16 jährigen Patienten eine der beiden Dosen Vareniclin die Abstinenzraten von Woche 9 bis 12 im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht hat. Die Studie war nicht ausgelegt, die Wirksamkeit bei adoleszenten Rauchern im Alter von 17 bis 19 Jahren zu evaluieren, für diese Altersgruppe können keine Schlussfolgerungen gezogen werden. Das Sicherheitsprofil von Vareniclin in dieser Studie war konsistent mit jenem aus den Studien mit erwachsenen Patienten Für den Nachweis der Anwendungssicherheit von Vareniclin bei pädiatrischen Patienten sind diese Daten jedoch insgesamt nicht ausreichend (siehe «Dosierung/Anwendung – Kinder und Jugendliche» und «Pharmakokinetik – Kinder und Jugendliche»).