| Fachinformation zu Carvedilol Zentiva® 6,25/12,5/25 mg: | Helvepharm AG | | ZusammensetzungWirkstoffe
Carvedilolum.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum (6.25 mg: 72.25 mg; 12.5 mg: 144.50 mg; 25 mg: 85.00 mg); Saccharum (6.25 mg: 5 mg; 12.5 mg: 10 mg; 25 mg: 60 mg), Povidonum K25, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEssenzielle Hypertonie (leicht bis mittelschwer) sowie chronische Angina pectoris zur Anfallsprophylaxe.
Behandlung leichter bis schwerer Fälle von stabiler Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–IV) ischämischer oder kardiomyopathischer Genese zusätzlich zur Standardtherapie (Diuretika, Digoxin, ACE-Hemmer).
Dosierung/AnwendungEssenzielle Hypertonie
Erwachsene
Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Behandlung mit 1× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.
Ältere Patienten
Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.
Angina pectoris
Erwachsene
Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Dosierung von 2× täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg, verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.
Ältere Patienten
Im Allgemeinen sollte die Dosierung von 2× täglich 25 mg nicht überschritten werden.
Leichte bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV)
Die Dosierung muss individuell angepasst werden und der Patient während der Titrationsphase engmaschig überwacht werden.
Die Dosis von Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern soll vor dem Beginn der Carvedilol Zentiva-Behandlung stabilisiert worden sein.
Die empfohlene Dosierung für den Therapiebeginn ist 3,125 mg 2× täglich (2× ½ Tablette Carvedilol Zentiva 6,25 mg) während 2 Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosierung zusehends mit mindestens zweiwöchigen Intervallen gesteigert werden bis zu 6,25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol Zentiva 6,25 mg), dann bis zu 12,5 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol Zentiva 12,5 mg) und anschliessend bis zu 25 mg 2× täglich (2× 1 Tablette Carvedilol Zentiva 25 mg). Die Dosierung soll bis zur höchsten Stufe erhöht werden, welche der Patient verträgt.
Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg und 50 mg 2× täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.
Bevor die Dosis erhöht wird, soll der Patient vom behandelnden Arzt untersucht werden, ob Symptome der Verschlechterung der Herzinsuffizienz, der Vasodilatation (Blutdruckabfall, Schwindel) oder der Bradykardie vorliegen. Vorübergehende Verschlechterungen der Herzinsuffizienz oder Flüssigkeitsretention sollen mit gesteigerten Dosen von Diuretika behandelt werden, obwohl es ab und zu nötig sein wird, die Dosis von Carvedilol Zentiva zu reduzieren oder die Behandlung zeitweilig zu unterbrechen.
Wenn die Carvedilol Zentiva-Behandlung für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, soll die Therapie mit 3,125 mg (½ Tablette Carvedilol Zentiva 6,25 mg) neu begonnen werden und, wie bereits erwähnt, soll die Dosis in 2-wöchigen Abständen erhöht werden.
Vasodilatationssymptome sollen anfangs mit einer Diuretika-Dosisreduktion behandelt werden. Wenn die Symptome persistieren, soll die Dosis des ACE-Hemmers reduziert werden, gefolgt von einer Carvedilol Zentiva-Dosisreduktion. Unter diesen Umständen, soll die Carvedilol Zentiva-Dosis nicht erhöht werden bis sich die Symptome der Herzinsuffizienzverschlechterung oder der Vasodilatation gebessert haben.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Carvedilol Zentiva bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht ausreichend untersucht. Carvedilol Zentiva wird deshalb für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörungen
Die erforderliche Dosis muss für jeden Patienten individuell ermittelt werden. Auf der Basis der pharmakokinetischen Parameter von Carvedilol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und moderat bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Carvedilol Zentiva erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei klinisch manifester Leberinsuffizienz ist Carvedilol kontraindiziert (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen»).
Korrekte Art der Anwendung
Die Tabletten sollen mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden.
Es ist nicht nötig, die Tabletten zu den Mahlzeiten einzunehmen. Herzinsuffiziente Patienten sollen die Tabletten jedoch mit dem Essen einnehmen, um die Absorption zu verlangsamen und die Inzidenz von orthostatischen Wirkungen zu reduzieren.
Die Therapie mit Carvedilol Zentiva ist in der Regel eine Langzeittherapie. Wie bei allen Beta-Blockern sollte sie nicht abrupt abgesetzt werden, sondern muss grundsätzlich über einige Tage ausschleichend beendet werden (z.B. indem die Dosierung in 3-Tagesintervallen jeweils halbiert wird). Dies ist besonders bei Patienten mit einer gleichzeitigen Erkrankung der Herzkranzgefässe zu beachten.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
·Dekompensierte chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV bei Patienten, die eine Unterstützung durch intravenöse inotrope Substanzen benötigen
·Chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen
·Asthma bronchiale (Es wurden 2 Todesfälle nach Status asthmaticus gemeldet. Diese traten nach Einzeldosis auf)
·Allergische Rhinitis
·Glottisödem
·Cor pulmonale
·Sinusknotensyndrom (einschliesslich sinuatrialer Block)
·Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck <85 mmHg)
·Atrioventrikulärer (AV) Block II. und III. Grades
·Schwere Bradykardie (weniger als 45-50 Schläge/min in Ruhe)
·Kardiogener Schock
·Herzinfarkt mit Komplikationen
·Klinisch manifeste Leberinsuffizienz
·Metabolische Azidose
·Gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)
·Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ
·Stillzeit
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenCarvedilol Zentiva soll wegen unzureichender Therapieerfahrung nicht angewendet werden bei:
·Kindern
·Labiler oder sekundärer Hypertonie
·Instabiler Angina pectoris
·Kompletten Schenkelblockbildern
·Endstadien peripherer arterieller Durchblutungsstörungen (z.B. Raynaud-Syndrom), da Beta-Blocker bei diesen Patienten Symptome einer arteriellen Insuffizienz hervorrufen oder verschlimmern können.
·Frischem Herzinfarkt
·Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (Orthostase)
·Bei gleichzeitiger Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Medikamenten (Alpha1-Rezeptor-Antagonisten)
Überempfindlichkeit
Unter Beta-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Kreislaufdysregulation, Bronchospasmus, Dyspnoe, Schock). Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen angezeigt.
Risiko einer anaphylaktischen Reaktion
Während der Einnahme von Betablockern können Patienten mit einer Vorgeschichte von schwerer anaphylaktischer Reaktion auf eine Vielzahl von Allergenen stärker auf wiederholte Reize reagieren, sei es zufällig, diagnostisch oder therapeutisch. Solche Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die üblichen Epinephrin-Dosen an, die zur Behandlung allergischer Reaktionen verwendet werden.
Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR)
Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung»). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.
Psoriasis
Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Familienanamnese sollten Arzneimittel mit beta-blockierender Wirkung, d.h. auch Carvedilol Zentiva, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten.
Entzugssyndrom
Sollte bei Hypertonikern mit gleichzeitiger koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Carvedilol Zentiva erforderlich sein, empfiehlt sich, wie bei anderen Arzneimitteln mit beta-blockierenden Eigenschaften, eine schrittweise Reduktion der Dosis.
Bradykardie
In klinischen Studien kam es bei 2% der hypertensiven Patienten und bei 9% der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7% und Synkope bei 3,4 % der Herzinsuffizienzpatienten unter Carvedilol-Therapie vor, versus 3,6% resp. 2,5% bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Bei älteren Patienten kann es nach Gabe der ersten Carvedilol Zentiva-Dosis zu einer verstärkten Blutdrucksenkung kommen.
Hyperthyreose
Es kann angenommen werden, dass Carvedilol durch die Beta-Blockade Symptome einer Hyperthyreose wie Tachykardie maskieren kann. Durch ein abruptes Absetzen der Beta-Blockade kann eine Exazerbation der Symptome einer Hyperthyreose folgen.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z.B. Digoxin, Ciclosporin, Rifampicin, Anästhetika, Antiarrhythmika), siehe «Interaktionen».
Bei Patienten mit gleichzeitiger linksventrikulärer Insuffizienz, deren Herzinsuffizienz bereits mit Digitalis, Diuretika und/oder einem ACE-Hemmer behandelt wird, kann Carvedilol verabreicht werden. Da diese Patienten jedoch auf eine gewisse sympathomimetische Stimulierung für die Aufrechterhaltung des Kreislaufes angewiesen sind, wird empfohlen, die Dosierungsempfehlungen für die Patienten mit Herzinsuffizienz zu übernehmen.
Diabetes mellitus
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich, da eine Behandlung mit Carvedilol Zentiva mit einer Beeinträchtigung der Blutzuckerkontrolle einhergehen kann. Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass Carvedilol die Insulinresistenz verstärken und die Symptome einer Hypoglykämie verschleiern oder abschwächen kann, insbesondere Tachykardie. Nicht-selektive Beta-Blocker können die insulin-induzierte Hypoglykämie verstärken und die Normalisierung des Serum-Glucose-Spiegels verzögern. Eine regelmässige Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig und möglicherweise muss die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika angepasst werden.
Bei Herzinsuffizienzpatienten mit Diabetes, kann die Carvedilol-Therapie zu einer Verschlechterung der Hyperglykämie führen, dies zieht eine Intensivierung der hypoglykämischen Therapie mit sich. Es wird empfohlen, die Blutzuckerwerte engmaschig zu überwachen, wenn Carvedilol verabreicht wird, die Dosierung angepasst wird oder Carvedilol abgesetzt wird.
Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykosylierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.
Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol keine statistisch signifikante Wirkung auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit verminderter Insulinansprechbarkeit (Syndrom X) führte Carvedilol zu einer leichten Besserung der Insulinansprechbarkeit. Dieselben Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ermittelt.
Kontaktlinsen
Bei Kontaktlinsenträgern ist an die Möglichkeit eines verminderten Tränenflusses zu denken.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Carvedilol auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Carvedilol Zentiva-Dosis nicht weiter erhöht werden bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Carvedilol Zentiva-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z.B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE- Hemmern behandelt werden, soll Carvedilol mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Carvedilol eine AV Überleitung verlangsamen können und Carvedilol den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).
Den Patienten sollten die folgenden Empfehlungen mitgegeben werden:
·sie sollten die Therapie mit Carvedilol Zentiva nicht unterbrechen oder abbrechen ohne Rücksprache mit ihrem behandelnden Arzt;
·Patienten sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie Zeichen oder Symptome einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz bemerken (Gewichtszunahme oder Kurzatmigkeit);
·sie könnten beim Stehen unter Blutdruckabfällen leiden, diese Blutdruckabfälle könnten zu Schwindel führen und selten zu Ohnmachtsanfällen; diese Patienten sollten sich setzen oder hinlegen, wenn diese Symptome sich bemerkbar machen;
·sie sollten ihren Arzt aufsuchen, sobald sie während der Titrationsphase unter Schwindel oder Ohnmachtsanfällen leiden;
·Patienten, welche unter Schwindel oder Müdigkeit leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Aufgaben wahrnehmen. Dies gilt zudem grundsätzlich für alle Patienten bei Behandlungsbeginn und während der Dosissteigerung;
·herzinsuffiziente Patienten sollten Carvedilol Zentiva während des Essens einnehmen;
·diabetische Patienten sollten jede Änderung bezüglich ihrer Blutzuckerwerte ihrem Arzt mitteilen;
Nierenfunktion bei Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck <100 mmHg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Carvedilol festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.
Phäochromozytom
Patienten mit Phäochromozytom dürfen nur bei ausreichender Alpha-Blockade mit Carvedilol behandelt werden. Da man bis heute über keine Erfahrungenverfügt, ist bei der Applikation von Carvedilol bei Patienten mit Phäochromocytom Vorsicht geboten.
Prinzmetal-Angina
Substanzen mit einer nicht-selektiven Aktivität können bei Patienten mit einer Prinzmetal-Angina Brustschmerzen hervorrufen. Klinische Erfahrungen mit Carvedilol bei diesen Patienten liegen nicht vor, obschon die alpha-blockierende Eigenschaft von Carvedilol diese Symptome verhindern könnte. Die Carvedilol-Behandlung bei diesen Patienten sollte mit der entsprechenden Vorsicht durchgeführt werden.
Bronchospastische Erkrankungen
Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Beta-Blocker erhalten, da es infolge des erhöhten Atemwegwiderstandes zu Atemnot kommen kann. Carvedilol kann trotzdem mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, welche nicht auf die Therapie mit anderen Antihypertensiva ansprechen oder die Therapie nicht vertragen. Wenn Carvedilol verabreicht wird, ist die kleinste effektive Dosis mit Vorsicht einzusetzen, so dass die Hemmung von endogenen oder exogenen Beta-Agonisten verringert ist. Es kann infolge einer Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Atemnot kommen.
Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf einen Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).
Leberschädigung
Während der Behandlung mit Carvedilol ist es gelegentlich zu leichten Leberzellschäden gekommen, die durch erneute Exposition bestätigt wurden. In kontrollierten Studien bei Patienten mit Hypertonie betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 1,1% (13 von 1142 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 0,9% (4 von 462 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Ein Patient, der in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Carvedilol behandelt worden war, schied wegen Leberfunktionsstörungen aus.
In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0% (38 von 765 Patienten) bei Patienten, die mit Carvedilol behandelt wurden beziehungsweise 4,6% (20 von 437 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien mit Carvedilol (0,4%) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren (0,5%), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.
Die Leberschädigung erwies sich als reversibel und trat nach Kurz- und/oder Langzeittherapien mit geringfügiger klinischer Symptomatik auf. Es wurden keine Todesfälle aufgrund von Leberfunktionsstörungen gemeldet.
Bei den ersten Symptomen/Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. Juckreiz, dunkler Urin, anhaltender Appetitmangel, Ikterus, Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten oder unerklärliche grippeähnliche Symptome) sollten Labortests durchgeführt werden. Falls die Laborwerte des Patienten eine Leberschädigung oder einen Ikterus bestätigen, sollte Carvedilol abgesetzt und nicht wieder verabreicht werden.
Carvedilol Zentiva Tabletten enthalten Laktose und Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Wirkungen von Carvedilol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Carvedilol ist sowohl ein Substrat wie auch ein Inhibitor von P-Glykoprotein. Demzufolge kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch P-Glykoprotein transportiert werden, bei gleichzeitiger Verabreichung von Carvedilol erhöht werden. Ausserdem kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Inhibitoren von P-Glykoprotein verändert werden.
Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20% höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung der Digoxin Plasmakonzentration empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
Ciclosporin und Tacrolimus: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20% erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20% erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik auch durch Carvedilol über diese Interaktionsmechanismen beeinflusst werden.
Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Carvedilol
Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden nahm die Exposition gegenüber Carvedilol während gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um etwa 60% ab und es wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angebracht.
Amiodaron: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die gleichzeitig Carvedilol und Amiodaron erhielten, waren die Talkonzentrationen von R- und S-Carvedilol im Vergleich zu Patienten, die eine Monotherapie mit Carvedilol erhielten, signifikant um das 2,2-fache erhöht. Die Wirkung auf S-Carvedilol wurde auf Desethylamiodaron zurückgeführt, einen Metaboliten von Amiodaron, der ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist. Eine In-vitro-Studie an menschlichen Lebermikrosomen hat gezeigt, dass Amiodaron und Desethylamiodaron die Oxidation von R- und S-Carvedilol hemmen. Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Carvedilol und Amiodaron erhalten, wird eine Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angeraten.
Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77%-igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S-Enantiomers um 35%, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die antihypertensive Wirkung von Carvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum eine akute blutdrucksenkende Wirkung zur Folge hat, die die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung möglicherweise verstärkt. Da Carvedilol nur schwer wasserlöslich, aber löslich in Ethanol ist, könnte die Anwesenheit von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmass der intestinalen Resorption von Carvedilol durch Erhöhung der Löslichkeit beeinflussen. Ausserdem wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweise durch das Enzym CYP2E1 metabolisiert wird, welches durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.
Grapefruitsaft: Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Da die klinische Relevanz dieser Beobachtung unklar ist, wird empfohlen, dass Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft vermeiden, zumindest bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung etabliert werden konnte.
Pharmakodynamische Interaktionen
Insulin oder orale blutzuckersenkende Mittel: Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Digoxin: Die kombinierte Anwendung von Beta-Blockern und Digoxin kann in einer additiven Verlängerung der atrioventrikulären (AV) Überleitungszeit resultieren.
Verapamil, Diltiazem, Amiodaron und weitere Antiarrhythmika: Wie bei anderen Beta-Blockern sollen orale Calcium-Antagonisten vom Verapamil und Diltiazem-Typ, Amiodaron und andere Antiarrhythmika nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da das Risiko von AV-Überleitungsstörungen durch die kombinierte Anwendung erhöht sein kann. Calcium-Antagonisten und Antiarrhythmika sollten während einer Behandlung mit Carvedilol nicht intravenös verabreicht werden.
Katecholaminspeicher entleerende Substanzen: Patienten, die sowohl Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften als auch Substanzen einnehmen, die Katecholaminspeicher entleeren (z.B. Reserpin und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) sollten engmaschig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.
Antihypertensiva: Wie andere Beta-Blocker kann Carvedilol die Blutdruckreduktion anderer Arzneimittel verstärken, die eine blutdrucksenkende Wirkung in ihrem Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil besitzen.
Nifedipin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Nifedipin und Carvedilol kann es zu stärkerem Blutdruckabfall kommen.
Clonidin: Eine gleichzeitige Verabreichung von Clonidin und Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften kann die Blutdruck- und Herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften und Clonidin abgebrochen werden muss, sollte zuerst die Substanz mit den beta-blockierenden Eigenschaften abgesetzt werden. Clonidin darf erst stufenweise abgesetzt werden, nachdem die Behandlung mit Carvedilol einige Tage zuvor beendet wurde.
Die gleichzeitige Einnahme von Carvedilol und Herzglykosiden kann die atrioventrikuläre Erregungsleitung verlängern:
Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus (z.B. Cimetidin) erhöhen die Plasmaspiegel von Carvedilol (AUC Carvedilol 30% erhöht).
Anästhetika: Bei einer Narkose wird wegen der synergistischen negativ inotropen und hypotensiven Wirkungen von Carvedilol und Narkotika die sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen empfohlen.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und beta-adrenergen Blockern kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer beeinträchtigten Blutdruckkontrolle führen.
Beta-agonistische Bronchodilatatoren: Nicht-kardioselektive Beta-Blocker wirken den bronchodilatatorischen Effekten der beta-agonistischen Bronchodilatatoren entgegen. Es wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten empfohlen.
Anästhesie und grössere Operationen
Falls die Behandlung mit Carvedilol perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt keine hinreichende klinische Erfahrung zur Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren.
In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Carvedilol sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Beta-Blocker verringern die plazentare Perfusion, was zu intrauterinem Fruchttod, Fehl- und Frühgeburten führen kann. Ausserdem können bei Föten und Neugeborenen unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie) auftreten. Bei Neugeborenen kann während der postnatalen Phase ein erhöhtes Risiko für kardiale und pulmonale Komplikationen bestehen. Es liegen keine Hinweise aus tierexperimentellen Studien für teratogene Wirkungen von Carvedilol vor.
Stillzeit
Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert und während der Behandlung mit Carvedilol muss abgestillt werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol und/oder dessen Metaboliten in die Muttermilch von Ratten ausgeschieden werden. Die Ausscheidung von Carvedilol in die menschliche Muttermilch ist nicht nachgewiesen. Die meisten Beta-Blocker, insbesondere lipophile Substanzen, treten jedoch in unterschiedlichem Ausmass in die menschliche Muttermilch über.
Die Behandlung mit Beta-Rezeptoren-Blockern sollte 72–48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, so muss das Neugeborene für die ersten 48–72 Lebensstunden überwacht werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z.B. Schwindel, Müdigkeit) von Carvedilol ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.
Unerwünschte WirkungenDie Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist mit Ausnahme von Schwindel, Sehstörungen und Bradykardie nicht dosisabhängig.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100, Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), Selten (<1/1'000, ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000).
Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Carvedilol in klinischen Zulassungsstudien in den folgenden Indikationen durchgeführt wurden: Chronische Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt, Hypertonie und Langzeitmanagement der koronaren Herzkrankheit.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Selten: Thrombozytopenie.
Sehr selten: Leukopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypervolämie, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, depressive Verstimmung.
Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Halluzinationen, Verwirrtheit.
Sehr selten: Psychosen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Häufig: Synkope, Präsynkope.
Gelegentlich: Parästhesie.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen, verminderte Tränensekretion (trockenes Auge), Augenreizung.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Herzinsuffizienz.
Häufig: Bradykardie.
Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Angina pectoris.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie.
Häufig: Orthostatische Hypotonie, periphere Durchblutungsstörungen (kalte Extremitäten, periphere Gefässerkrankung, Exazerbation von intermittierendem Hinken, Raynaud-Syndrom), Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Lungenödem, Asthma bei prädisponierten Patienten.
Selten: Nasale Kongestion.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Obstipation.
Selten: Mundtrockenheit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Gammaglutamyltransferase (GGT).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautreaktionen (z.B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichen-planus-artige Hautläsionen).
Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen und anomale Nierenfunktion bei Patienten mit diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz.
Selten: Miktionsstörungen.
Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (Erschöpfung).
Häufig: Ödeme, Schmerzen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Asthenie sind üblicherweise von leichtem Schweregrad und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.
Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo (14,5%) als auch bei mit Carvedilol (15,4%) behandelten Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.
Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ausserdem wurden beobachtet
·Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom
·in isolierten Fällen Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz
·selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Lichen planus ähnliche Reaktionen
·Auslösung oder Verschlimmerung von Psoriasis
Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während der Anwendung von Carvedilol nach Markteinführung identifiziert. Da die Meldungen dieser Ereignisse aus einer Patientengruppe unbestimmter Grösse stammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen und/oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel nachzuweisen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes mellitus sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.
Herzerkrankungen
Sinusknotenstillstand bei prädisponierten Patienten (z.B. bei älteren Patienten oder Patienten mit vorbestehender Bradykardie, Sinusknotenfehlfunktion oder atrioventrikulärem Block).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Alopezie, Hyperhidrose, schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Es sind vereinzelte Fälle von Harninkontinenz bei Frauen gemeldet worden, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwand.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungSymptome
Bei Überdosierung kann es zu schwerer Hypotension, Bradykardie, Herzinsuffizienz, Sinusknotenstillstand sowie zu kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.
Therapie
Neben allgemeinen Massnahmen müssen gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der vitalen Parameter erfolgen, unter Umständen kann eine maschinelle Beatmung erforderlich werden.
Die Resorption von Carvedilol im Magen-Darm-Trakt kann durch Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und Gabe eines Abführmittels verringert werden.
Der Patient soll in Rückenlage gebracht werden.
Als Gegenmittel stehen zur Verfügung:
Bei Bradykardie:
Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher- Therapie erfolgen.
Bei Hypotonie oder Schock:
Plasmaersatzmittel und gegebenenfalls Sympathomimetika.
Der beta-blockierende Effekt von Carvedilol kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z.B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z.B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
Wenn bei dem Intoxikationsbild die periphere Vasodilatation überwiegt, ist die Gabe von Norfenefrin oder Norepinephrin bei kontinuierlicher Kontrolle der Kreislaufverhältnisse erforderlich.
Bei Bronchospasmus sollten Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.
Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam oder Clonazepam.
Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da der Wirkstoff, vermutlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysiert wird.
Wichtiger Hinweis
Bei schweren Intoxikationen mit Schocksymptomatik ist die Behandlung mit Gegenmitteln ausreichend lange fortzusetzen, da mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und einer Rückverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu rechnen ist. Die Dauer der Behandlung mit den Gegenmitteln hängt von der Schwere der Überdosierung ab. Die Gegenmassnahmen sollten deshalb bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C07AG02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der Alpha1-, Beta1- und Beta2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R- und S-) besitzen die gleichen alpha-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.
In klinischen Studien wurde durch Messung verschiedener Marker während einer Langzeitbehandlung mit Carvedilol eine Abnahme des oxidativen Stresses bei den Patienten nachgewiesen.
Die beta-blockierende Wirkung ist für die Beta1- und Beta2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das S-Enantiomer zurückzuführen.
Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, es weist aber (ebenso wie Propanolol) membranstabilisierende Eigenschaften auf. Carvedilol unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System durch Beta-Blockade, wodurch die Freisetzung von Renin verringert wird. Wasserretention ist daher selten.
Carvedilol senkt durch selektive Blockade der Alpha1-Adrenozeptoren den peripheren Gefässwiderstand. Carvedilol schwächt den durch Phenylephrin, einen Alpha1-Adrenozeptoragonisten, ausgelösten Blutdruckanstieg ab, nicht jedoch den durch Angiotensin II induzierten Blutdruckanstieg.
Carvedilol besitzt keine unerwünschten Wirkungen auf das Lipidprofil. Ein normales Verhältnis von High-Density-Lipoproteinen zu Low-Density-Lipoproteinen (HDL/LDL) wird nicht beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit
Hypertonie
Carvedilol führt bei hypertensiven Patienten durch eine Kombination aus Beta-Blockade und Alpha1-vermittelter Vasodilatation zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung geht nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des totalen peripheren Widerstands einher wie er bei reinen Beta-Blockern zu beobachten ist. Die Herzfrequenz wird leicht erniedrigt. Die renale Perfusion und die Nierenfunktion bleiben bei Hypertonikern erhalten. Unter Carvedilol bleibt das Schlagvolumen nachweislich erhalten, der totale periphere Widerstand wird dagegen verringert. Die Blutversorgung einzelner Organe und Gefässsysteme wie der Nieren, Skelettmuskulatur, Unterarme, Beine, Haut, des Gehirns oder der Karotiden wird durch Carvedilol nicht beeinflusst. Kalte Extremitäten und frühzeitige Ermüdung bei körperlicher Anstrengung treten selten auf. Die antihypertensive Langzeitwirkung von Carvedilol wurde in mehreren kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.
Koronare Herzkrankheit
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besass Carvedilol nachweislich anti-ischämische (Anstieg der Gesamtbelastungszeit, der Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1 mm-ST-Streckensenkung und der Zeit bis zur Manifestation einer Angina pectoris) und antianginöse Eigenschaften, die auch während einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten blieben. In Studien zu akuten hämodynamischen Wirkungen wurde gezeigt, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf und die Sympathikus-Aktivität signifikant verringert. Zusätzlich werden ventrikuläre Vor- (Pulmonalarteriendruck und Lungenkapillardruck) und Nachlast (totaler peripherer Widerstand) gesenkt.
Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation «Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz»
Studien zur leichten bis mittelschweren Herzinsuffizienz
Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei Placebo-kontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis IV, sie wurden mit Diuretika, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks sowie der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12 bis 14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis III, behandelt während 26 bis 52 Wochen in den vier amerikanischen, Placebo-kontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten und um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Placebo-kontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.
In ein amerikanisches doppelblindes Placebo-kontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis III und einer Auswurffraktion von ≤0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie in Australien und Neuseeland umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6 bis 12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.
In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z.B. die NYHA Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen, beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich der anderen Resultate komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
Die Resultate der amerikanischen und australisch-neuseeländischen Studien waren wie folgt:
Reduktion des Fortschreitens der Herzinsuffizienz
Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulär bedingte Mortalität, die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47% (p= 0,008) reduziert während einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 7 Monaten.
In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25 % während 18 bis 24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnten die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt gesehen, grenzwertig.
Funktionelle Massnahmen
In keiner der Multizenterstudien war die NYHA-Klassifikation ein primärer Endpunkt, aber in allen Studien war sie ein sekundärer Endpunkt. In allen Studien konnte zumindest ein Trend bezüglich Verbesserung der NYHA Klassifikation festgestellt werden. Der Belastungstest war das primäre Hauptziel in drei Studien: in keiner wurde ein signifikanter Effekt festgestellt.
Subjektive Massnahmen
Die Lebensqualität, wie sie mittels eines standardisierten Fragebogens ermittelt wurde (primärer Endpunkt einer Studie), wurde durch Carvedilol nicht beeinflusst. Trotzdem konnte gezeigt werden, dass das allgemeine Befinden sich signifikant verbesserte, festgestellt sowohl vom Patienten als auch vom Arzt.
Studien zur schweren Herzinsuffizienz
In einer gross angelegten multizentrischen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, nach einem Randomisierungsschema entweder einer Behandlung mit Carvedilol (1133 Patienten) oder einem Placebo (1156 Patienten) zugeteilt.
Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19,8 % und in der Carvedilol-Gruppe von 19,9 % auf.
Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35 % pro Patientenjahr von 19,7 % in der Placebogruppe auf 12,8 % in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p= 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41 % reduziert (5,3 % vs. 8,9 %).
Die Resultate der COPERNICUS Studie
Die kombinierten sekundären Endpunkte «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz», «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten» sowie «Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache» fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24% pro Patientenjahr, alle p <0,00004).
Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0% vs. 45,4%). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15,4 % bzw. 14.8%). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6 % vs. 21,6 %).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (>4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.
Pädiatrie
Verfügbare Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind in Zahl und Umfang begrenzt. Die Evidenz bezüglich Wirksamkeit aus randomisierten kontrollierten Studien ist widersprüchlich und nicht schlüssig.
Die Sicherheitsdaten aus diesen Studien deuten darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse im Allgemeinen zwischen den mit Carvedilol behandelten Gruppen und den Kontrollgruppen vergleichbar waren. Aufgrund der im Vergleich zu Studien mit Erwachsenen geringen Teilnehmerzahl und des allgemeinen Fehlens eines optimalen Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche, reichen die verfügbaren Daten jedoch nicht aus, um ein pädiatrisches Sicherheitsprofil für Carvedilol zu erstellen. Die Verwendung von Carvedilol bei pädiatrischen Patienten ist daher mit Sicherheitsbedenken verbunden und wird nicht empfohlen, da wesentliche Informationen über Nutzen und Risiken fehlen.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 µg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25% bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S-Enantiomers von 15 % im Vergleich zu 31 % des R-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein ist. Die Bedeutung des P-Glykoproteins für die Verfügbarkeit von Carvedilol wurde auch in vivo bei gesunden Probanden bestätigt.
Distribution
Carvedilol ist hoch lipophil und wird zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt zwischen 1,5 und 2 l/kg.
Metabolismus
Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.
Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30–80-fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.
Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer in-vitro-Studie deuten darauf hin, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, darunter CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen beteiligt sein könnten.
Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass das R-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert wird. Das S-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert.
Genetischer Polymorphismus
Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in populations-pharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt. Diese Einschätzung wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften aufgrund des CYP2D6-Polymorphismus keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakodynamische Antwort bei gesunden Probanden hatten und dass es keinen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp oder -Phänotyp und der Carvedilol-Dosis oder der Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz gab.
Elimination
Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Unter einer Langzeittherapie mit Carvedilol wird weder die Autoregulation der Nierendurchblutung noch die glomeruläre Filtration beeinträchtigt.
Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40 bis 50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 bis 5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an dialysefreien Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die Blutdruck-senkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran nicht passiert.
Die in Vergleichsstudien mit Hämodialyse-Patienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.
Leberfunktionsstörungen
Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zur Exposition gesunder Probanden 6,8-fach erhöht ist.
Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung»).
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten japanischen Patienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.
Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol in Hypertonikern.
Eine Studie mit älteren Patienten mit Hypertonie ergab bezüglich des Profils der unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jenem bei jüngeren Patienten. Eine weitere Studie, an welcher ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit teilnahmen, zeigte bezüglich der gemeldeten unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jüngeren Patienten. Daher ist bei geriatrischen Patienten keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Eine Studie bei Kindern und Jugendlichen hat gezeigt, dass die gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern und Jugendlichen signifikant höher als bei Erwachsenen ist.
Präklinische DatenIn an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien, in denen Dosierungen von bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag verwendet wurden (das 38- bis 100-fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]), zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung.
Carvedilol erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥200 mg/kg, ≥100-fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von >60 mg/kg (>30-fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38- bis 100-fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Carvedilol Zentiva nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu entsorgen.
Zulassungsnummer57821 (Swissmedic)
PackungenCarvedilol Zentiva Tabl 6,25 mg: 14 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
Carvedilol Zentiva Tabl 12,5 mg: 30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar. (B)
Carvedilol Zentiva Tabl 25 mg: 30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
ZulassungsinhaberinHelvepharm AG, Frauenfeld
Stand der InformationOktober 2023
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