Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C07AG02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Carvedilol ist ein Adrenozeptorenblocker mit multipler Wirkung. Er führt zu einer Blockade der Alpha1-, Beta1- und Beta2-Adrenozeptoren. Carvedilol besitzt nachweislich organprotektive Wirkungen. Carvedilol ist ein starkes Antioxidans und beseitigt reaktive Sauerstoff-Radikale (Scavenger-Funktion). Carvedilol ist eine razemische Mischung, und beide Enantiomere (R- und S-) besitzen die gleichen alpha-blockierenden und antioxidativen Eigenschaften. Carvedilol wirkt auf humane glatte Gefässmuskelzellen antiproliferativ.
In klinischen Studien wurde durch Messung verschiedener Marker während einer Langzeitbehandlung mit Carvedilol eine Abnahme des oxidativen Stresses bei den Patienten nachgewiesen.
Die beta-blockierende Wirkung ist für die Beta1- und Beta2-Adrenozeptoren nicht selektiv und auf das S-Enantiomer zurückzuführen.
Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, es weist aber (ebenso wie Propanolol) membranstabilisierende Eigenschaften auf. Carvedilol unterdrückt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System durch Beta-Blockade, wodurch die Freisetzung von Renin verringert wird. Wasserretention ist daher selten.
Carvedilol senkt durch selektive Blockade der Alpha1-Adrenozeptoren den peripheren Gefässwiderstand. Carvedilol schwächt den durch Phenylephrin, einen Alpha1-Adrenozeptoragonisten, ausgelösten Blutdruckanstieg ab, nicht jedoch den durch Angiotensin II induzierten Blutdruckanstieg.
Carvedilol besitzt keine unerwünschten Wirkungen auf das Lipidprofil. Ein normales Verhältnis von High-Density-Lipoproteinen zu Low-Density-Lipoproteinen (HDL/LDL) wird nicht beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit
Hypertonie
Carvedilol führt bei hypertensiven Patienten durch eine Kombination aus Beta-Blockade und Alpha1-vermittelter Vasodilatation zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung geht nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des totalen peripheren Widerstands einher wie er bei reinen Beta-Blockern zu beobachten ist. Die Herzfrequenz wird leicht erniedrigt. Die renale Perfusion und die Nierenfunktion bleiben bei Hypertonikern erhalten. Unter Carvedilol bleibt das Schlagvolumen nachweislich erhalten, der totale periphere Widerstand wird dagegen verringert. Die Blutversorgung einzelner Organe und Gefässsysteme wie der Nieren, Skelettmuskulatur, Unterarme, Beine, Haut, des Gehirns oder der Karotiden wird durch Carvedilol nicht beeinflusst. Kalte Extremitäten und frühzeitige Ermüdung bei körperlicher Anstrengung treten selten auf. Die antihypertensive Langzeitwirkung von Carvedilol wurde in mehreren kontrollierten Doppelblindstudien nachgewiesen.
Koronare Herzkrankheit
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit besass Carvedilol nachweislich anti-ischämische (Anstieg der Gesamtbelastungszeit, der Belastungszeit bis zum Auftreten einer 1 mm-ST-Streckensenkung und der Zeit bis zur Manifestation einer Angina pectoris) und antianginöse Eigenschaften, die auch während einer Langzeitbehandlung aufrecht erhalten blieben. In Studien zu akuten hämodynamischen Wirkungen wurde gezeigt, dass Carvedilol den myokardialen Sauerstoffbedarf und die Sympathikus-Aktivität signifikant verringert. Zusätzlich werden ventrikuläre Vor- (Pulmonalarteriendruck und Lungenkapillardruck) und Nachlast (totaler peripherer Widerstand) gesenkt.
Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation «Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz»
Studien zur leichten bis mittelschweren Herzinsuffizienz
Die Ursache für die vorteilhaften Wirkungen von Carvedilol bei Herzinsuffizienz konnte nicht geklärt werden. Zwei Placebo-kontrollierte Studien verglichen die akuten hämodynamischen Wirkungen von Carvedilol bezüglich den Grundmessungen bei 59 und 49 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis IV, sie wurden mit Diuretika, ACE-Hemmern und Digitalis behandelt. Es wurden signifikante Senkungen des Blutdrucks, des Lungenarteriendrucks und des Lungenkapillarenddrucks sowie der Herzfrequenz festgestellt. Anfängliche Wirkungen bezüglich Herzleistung, Schlagvolumenindex sowie peripherer Blutgefässwiderstand waren gering und variabel. Diese Studien beurteilten die hämodynamischen Wirkungen erneut nach 12 bis 14 Wochen. Carvedilol senkte signifikant den Blutdruck, den Lungenarteriendruck, den Druck in der rechten Herzvorkammer, den peripheren Gefässwiderstand und die Herzschläge, während der Schlagvolumenindex grösser wurde. Bei 839 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis III, behandelt während 26 bis 52 Wochen in den vier amerikanischen, Placebo-kontrollierten Studien, vergrösserte sich im Durchschnitt die Auswurffraktion der linken Herzkammer, festgestellt durch radionukleare Ventrikulographie, um 8 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Carvedilol-Patienten und um 2 Ejektionsfraktionseinheiten bei den Placebo-kontrollierten Patienten. Diese Wirkung der Behandlung war signifikant in jeder Studie.
In ein amerikanisches doppelblindes Placebo-kontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis III und einer Auswurffraktion von ≤0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie in Australien und Neuseeland umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6 bis 12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.
In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z.B. die NYHA Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen, beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich der anderen Resultate komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
Die Resultate der amerikanischen und australisch-neuseeländischen Studien waren wie folgt:
Reduktion des Fortschreitens der Herzinsuffizienz
Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulär bedingte Mortalität, die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47% (p= 0,008) reduziert während einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 7 Monaten.
In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25 % während 18 bis 24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnten die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19%, 39% und 49% gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt gesehen, grenzwertig.
Funktionelle Massnahmen
In keiner der Multizenterstudien war die NYHA-Klassifikation ein primärer Endpunkt, aber in allen Studien war sie ein sekundärer Endpunkt. In allen Studien konnte zumindest ein Trend bezüglich Verbesserung der NYHA Klassifikation festgestellt werden. Der Belastungstest war das primäre Hauptziel in drei Studien: in keiner wurde ein signifikanter Effekt festgestellt.
Subjektive Massnahmen
Die Lebensqualität, wie sie mittels eines standardisierten Fragebogens ermittelt wurde (primärer Endpunkt einer Studie), wurde durch Carvedilol nicht beeinflusst. Trotzdem konnte gezeigt werden, dass das allgemeine Befinden sich signifikant verbesserte, festgestellt sowohl vom Patienten als auch vom Arzt.
Studien zur schweren Herzinsuffizienz
In einer gross angelegten multizentrischen Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht-ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, nach einem Randomisierungsschema entweder einer Behandlung mit Carvedilol (1133 Patienten) oder einem Placebo (1156 Patienten) zugeteilt.
Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19,8 % und in der Carvedilol-Gruppe von 19,9 % auf.
Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35 % pro Patientenjahr von 19,7 % in der Placebogruppe auf 12,8 % in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p= 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41 % reduziert (5,3 % vs. 8,9 %).
Die Resultate der COPERNICUS Studie
Die kombinierten sekundären Endpunkte «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz», «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten» sowie «Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache» fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24% pro Patientenjahr, alle p <0,00004).
Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0% vs. 45,4%). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15,4 % bzw. 14.8%). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6 % vs. 21,6 %).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (>4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.
Pädiatrie
Verfügbare Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind in Zahl und Umfang begrenzt. Die Evidenz bezüglich Wirksamkeit aus randomisierten kontrollierten Studien ist widersprüchlich und nicht schlüssig.
Die Sicherheitsdaten aus diesen Studien deuten darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse im Allgemeinen zwischen den mit Carvedilol behandelten Gruppen und den Kontrollgruppen vergleichbar waren. Aufgrund der im Vergleich zu Studien mit Erwachsenen geringen Teilnehmerzahl und des allgemeinen Fehlens eines optimalen Dosierungsschemas für Kinder und Jugendliche, reichen die verfügbaren Daten jedoch nicht aus, um ein pädiatrisches Sicherheitsprofil für Carvedilol zu erstellen. Die Verwendung von Carvedilol bei pädiatrischen Patienten ist daher mit Sicherheitsbedenken verbunden und wird nicht empfohlen, da wesentliche Informationen über Nutzen und Risiken fehlen.