Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 µg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25% bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S-Enantiomers von 15 % im Vergleich zu 31 % des R-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Carvedilol ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein ist. Die Bedeutung des P-Glykoproteins für die Verfügbarkeit von Carvedilol wurde auch in vivo bei gesunden Probanden bestätigt.
Distribution
Carvedilol ist hoch lipophil und wird zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt zwischen 1,5 und 2 l/kg.
Metabolismus
Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in der Leber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.
Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30–80-fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.
Pharmakokinetische Studien beim Menschen haben gezeigt, dass der oxidative Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv ist. Die Ergebnisse einer in-vitro-Studie deuten darauf hin, dass verschiedene Cytochrom-P450-Isoenzyme, darunter CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 sowie CYP1A2, an den Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen beteiligt sein könnten.
Studien bei gesunden Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass das R-Enantiomer überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert wird. Das S-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP2C9 metabolisiert.
Genetischer Polymorphismus
Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in populations-pharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt. Diese Einschätzung wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften aufgrund des CYP2D6-Polymorphismus keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakodynamische Antwort bei gesunden Probanden hatten und dass es keinen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp oder -Phänotyp und der Carvedilol-Dosis oder der Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz gab.
Elimination
Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60% in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16% werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2%. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50-mg-Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Unter einer Langzeittherapie mit Carvedilol wird weder die Autoregulation der Nierendurchblutung noch die glomeruläre Filtration beeinträchtigt.
Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40 bis 50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 bis 5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an dialysefreien Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die Blutdruck-senkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran nicht passiert.
Die in Vergleichsstudien mit Hämodialyse-Patienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.
Leberfunktionsstörungen
Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberzirrhose hat gezeigt, dass die Exposition (AUC) gegenüber Carvedilol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zur Exposition gesunder Probanden 6,8-fach erhöht ist.
Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung»).
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten japanischen Patienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.
Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Carvedilol in Hypertonikern.
Eine Studie mit älteren Patienten mit Hypertonie ergab bezüglich des Profils der unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jenem bei jüngeren Patienten. Eine weitere Studie, an welcher ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit teilnahmen, zeigte bezüglich der gemeldeten unerwünschten Ereignisse keinen Unterschied zu jüngeren Patienten. Daher ist bei geriatrischen Patienten keine Anpassung der initialen Dosis erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Eine Studie bei Kindern und Jugendlichen hat gezeigt, dass die gewichtskorrigierte Clearance bei Kindern und Jugendlichen signifikant höher als bei Erwachsenen ist.