ZusammensetzungWirkstoffe
Torasemidum.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Carboxymethylamylum natricum A, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.
Jede Tablette Torasemid Zentiva 5 mg enthält 58.44 mg Lactose und maximal 0.034 mg Natrium.
Jede Tablette Torasemid Zentiva 10 mg enthält 116.88 mg Lactose und maximal 0.067 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTorasemid 2,5 mg Tabletten (= ½ Tablette Torasemid Zentiva 5 mg)
Leichte bis mässige essentielle Hypertonie.
Torasemid Zentiva 5 mg Tabletten
Behandlung und Vorbeugung des Wiederauftretens kardialer Ödeme und/oder Ergüsse aufgrund einer Herzinsuffizienz. Als Zusatztherapie zu einer Spironolactonbehandlung bei Ödemen hepatischer Genese (Aszites).
Torasemid Zentiva 10 mg Tabletten
Behandlung und Vorbeugung des Wiederauftretens kardialer Ödeme und/oder Ergüsse aufgrund einer Herzinsuffizienz. Als Zusatztherapie zu einer Spironolactonbehandlung bei Ödemen hepatischer Genese (Aszites).
Ödeme bei nephrotischem Syndrom, wobei die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund steht.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren
Torasemid 2,5 mg Tabletten (= ½ Tablette Torasemid Zentiva 5 mg)
Leichte bis mässige essentielle Hypertonie
Die Behandlung wird eingeleitet mit einer ½ Tablette Torasemid Zentiva 5 mg (entsprechend 2,5 mg Torasemid) täglich, was auch der durchschnittlichen Erhaltungsdosis entspricht. Wenn diese Initialdosis keine ausreichende blutdrucksenkende Wirkung erzeugt, kann die tägliche Gabe gegebenenfalls auf einmal 1 Tablette Torasemid Zentiva 5 mg (entsprechend 5 mg Torasemid, als Einmaldosis) morgens erhöht werden. Eine weitere Dosissteigerung bringt im allgemeinen keine Wirkungsverbesserung.
Torasemid Zentiva 5 mg/10 mg Tabletten
Ödemtherapie bei Herzinsuffizienz
Die Therapie wird mit täglich einer Tablette Torasemid Zentiva 5 mg (entsprechend 5 mg Torasemid) morgens begonnen. Diese Dosis stellt normalerweise auch die Erhaltungsdosis dar.
Bei unzureichender Wirksamkeit kann in Abhängigkeit vom Schweregrad des Krankheitsbildes die Dosis bis auf 4 Tabletten Torasemid Zentiva 5 mg bzw. 2 Tabletten Torasemid Zentiva 10 mg (entsprechend 20 mg Torasemid, als Einmaldosis) morgens gesteigert werden.
Ödemtherapie bei Leberzirrhose mit Aszites
Die Therapie wird mit täglich 2 Tabletten Torasemid Zentiva 5 mg bzw. 1 Tablette Torasemid Zentiva 10 mg (entsprechend 10 mg Torasemid) morgens begonnen.
In Abhängigkeit vom Schweregrad des Krankheitsbildes kann die Dosis bis auf 4 Tabletten Torasemid Zentiva 10 mg (entsprechend 40 mg Torasemid, als Einmaldosis) gesteigert werden.
Ödemtherapie bei nephrotischem Syndrom
Die Therapie wird mit täglich 2 Tabletten Torasemid Zentiva 10 mg (entsprechend 20 mg Torasemid, als Einmaldosis) morgens begonnen.
In Abhängigkeit vom Schweregrad des Krankheitsbildes kann die Tagesdosis bis auf 100 mg Torasemid gesteigert werden.
Die Maximaldosis pro Tag beträgt einmal 400 mg morgens als Einmaldosis (entspricht 400 mg Torasemid).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Da die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid bzw. dessen Metaboliten bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leicht-mässig eingeschränkter Leberfunktion nur geringfügig verlängert ist, muss in solchen Fällen die Dosis nicht angepasst werden, ebenso wenig bei älteren Patienten.
Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Torasemid Zentiva kontraindiziert. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da die Plasmakonzentrationen von Torasemid erhöht sein können.
Besondere Vorsicht ist erforderlich, falls Torasemid bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte, Leberzirrhose und Aszites verabreicht wird. Diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Nur Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (Creatinin Clearance <30 ml/min) sollten mit täglichen Dosen von >100 mg/Tag Torasemid behandelt werden, Patienten mit normaler oder nur mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin <3.5 mg/100 ml und/oder Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) dürfen Dosen >100 mg/Tag wegen der Gefahr einer übermässigen Ausscheidung von Wasser und Elektrolyten nicht anwenden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind keine speziellen Dosierungsanpassungen erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Torasemid bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe «Kontraindikationen»).
Art der Anwendung
Die Tabletten sollen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit morgens eingenommen werden; die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Ödeme/Aszites bei Leberzirrhose
Bei der Therapie von Ödemen/Aszites bei Leberzirrhose ist ein besonders vorsichtiger Therapiebeginn angezeigt, und zwar möglichst unter stationären Bedingungen, um gefährliche Elektrolytentgleisungen und die Auslösung eines Coma hepaticum zu vermeiden.
KontraindikationenTorasemid darf nicht angewendet werden bei:
·Überempfindlichkeit gegenüber Torasemid bzw. strukturverwandte Stoffe (Sulfonylharnstoffe) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
·Kindern unter 12 Jahren (fehlende klinische Erfahrung),
·Hypotonie,
·Nierenversagen mit Anurie,
·Schweren Leberfunktionsstörungen mit Bewusstseinseintrübung (Coma oder Praecoma hepaticum)
·Schwangerschaft, Stillzeit,
·Hypovolämie,
·Hyponatriämie, Hypokaliämie,
·erheblichen Miktionsstörungen (z.B. aufgrund von Prostatahypertrophie).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDa bisher keine hinreichenden Therapieerfahrungen bestehen, sollte Torasemid nicht angewendet werden bei:
·höhergradigen Erregungsbildungs- und Leitungsstörungen des Herzens (z.B. SA-Block, AV-Block II. oder III. Grades),
·krankhaften Veränderungen des Säure-/Basen-Haushaltes,
·gleichzeitiger Lithium-, Aminoglykosid- oder Cephalosporintherapie
·Nierenfunktionsstörungen bedingt durch nierenschädigende Substanzen,
·krankhaften Veränderungen des Blutbildes (z.B. Thrombozytopenie oder Anämie bei Patienten ohne Niereninsuffizienz).
Arrhythmien
Extreme Vorsicht ist geboten, wenn Torasemid bei Patienten mit Arrhythmie verabreicht wird. Bei diesen kann die Verabreichung von Schleifendiuretika durch Veränderungen der Elektrolytkonzentrationen (Kalium, Natrium, Calcium und Magnesium) ein potenziell lebensbedrohliches Risiko auslösen. Es sollte eine regelmässige Blutkontrolle der Elektrolytzusammensetzung, insbesondere Kalium und Calcium, erfolgen.
Torasemid kann zu Hypokaliämie führen, was grosse Auswirkungen auf Herz-, Skelett- und Darm-Muskelzellen hat. Insbesondere für ventrikuläre und atriale Arrhythmien ist es ein grosser Risikofaktor.
Laborkontrollen
Während der Therapie sind in regelmässigen Abständen die Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Kreatinin und Harnsäure, Glukose und Lipide im Blut, sowie das Blutbild (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Insbesondere zu Beginn der Therapie und bei älteren Patienten ist auf Anzeichen von Elektrolyt- und Volumenmangel und Hämokonzentration zu achten.
Natriumserumkonzentration
Natriummangel muss vor oder während der Behandlung mit Torasemid korrigiert werden.
Kaliumserumkonzentration
Der Kaliumspiegel kann bei gleichzeitig kaliumarmer Ernährung, Erbrechen, Durchfall, nach übermässigem Gebrauch von Abführmitteln sowie bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung erniedrigt sein und muss während der Behandlung mit Torasemid genau beobachtet werden. Eine bestehende Hypokaliämie oder eine sich während der Torasemidbehandlung entwickelnde Hypokaliämie, muss korrigiert werden.
Die gleichzeitige Anwendung eines Aldosteron-Antagonisten oder eines Kalium-sparenden Arzneimittels wird empfohlen, um einer Hypokaliämie oder einer metabolischen Alkalose vorzubeugen.
Es soll darauf geachtet werden, dass die Nahrung genügend Kalium enthält.
Harnsäure im Serum
Es besteht ein erhöhtes Risiko für Gichtanfälle bei Patienten die Diuretika (Torasemid) anwenden. Vorsicht ist geboten, wenn Torasemid bei Patienten mit Gicht verabreicht wird. Bei Patienten mit Neigung zur Hyperurikämie und bei Gicht ist eine sorgfältige Überwachung geboten.
Blutglukose
Da ein Anstieg der Blutglukose in Einzelfällen nicht auszuschliessen ist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Kohlenhydratstoffwechsels bei Patienten mit latentem bzw. manifestem Diabetes mellitus empfohlen.
Blutfettwerte
Insbesondere bei Patienten mit erhöhten Blutfettwerten sollten auch regelmässig die Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen kontrolliert werden.
Hypovolämie
Hypovolämie muss vor oder während der Behandlung mit Torasemid korrigiert werden. Torasemid darf nur in Ausnahmefällen und unter enger Überwachung an Patienten mit Hypovolämie verabreicht werden.
Urinretention
Die Urinretention muss vor oder während der Behandlung mit Torasemid korrigiert werden. Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn Torasemid bei Patienten mit schwerer Urinretention verabreicht wird. Patienten mit partieller Okklusion der Harnwege müssen sorgfältig beobachtet werden.
Nephrotisches Syndrom
Beim nephrotischen Syndrom sollte die Behandlung der primären Erkrankung Vorrang haben.
Hypotonie
Schleifendiuretika verschlechtern eine bestehende Hypotonie. Im Falle einer diuretischen Behandlung bei Ödem-Patienten mit Hypotonie, muss die Hypotonie vor oder während der Behandlung mit Torasemid korrigiert werden.
Hilfsstoffe
Lactose
Torasemid Zentiva Tabletten enthalten Lactose. Daher sollten Patienten mit seltenen hereditären Problemen von Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption diese Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Torasemid Zentiva enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dopingkontrollen
Die Anwendung von Torasemid Zentiva kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Torasemid Zentiva als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
InteraktionenWenn Torasemid gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln oder Substanzen verwendet wird, müssen folgende Interaktionen beachtet werden:
·Torasemid verstärkt die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel, insbesondere die von ACE-Hemmern oder AT2 Antagonisten. Wenn ACE-Hemmer zusätzlich oder unmittelbar im Anschluss an eine Therapie mit Torasemid gegeben werden, kann ein übermässiger Blutdruckabfall erfolgen. Das Risiko einer ACE-induzierten Niereninsuffizienz kann erhöht sein,
·ein durch Torasemid verursachter Kalium- und/oder Magnesiummangel kann zu vermehrten und verstärkten Nebenwirkungen von gleichzeitig gegebenen Digitalispräparaten führen,
·Torasemid kann die Wirkung von Antidiabetika vermindern,
·Probenecid und nicht-steroidale Antiphlogistika können die diuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid abschwächen. Diuretika können das Risiko eines NSAID-induzierten akuten Nierenversagens erhöhen,
·bei hochdosierter Salicylattherapie kann dessen toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem durch Torasemid verstärkt werden. Darüber hinaus ist das Risiko von rezidivierenden Gichtanfällen bei Patienten, die Salicylate einnehmen, erhöht,
·Torasemid kann, insbesondere bei hochdosierter Therapie bzw. bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz, die gehör- und nierenschädigenden Wirkungen von Aminoglykosid-Antibiotika, Cephalosporinen und zytostatisch wirksamen Platinderivaten verstärken.
·Torasemid kann die Wirkungen von Theophyllin sowie die muskelerschlaffende Wirkung von Curare-artigen Arzneimitteln beeinflussen (ein Verstärken oder Abschwächen ist möglich). Es ist empfohlen, den Theophyllin-Plasmaspiegel zu überwachen,
·Laxantien sowie Mineralo- und Glucokortikoide können einen durch Torasemid bedingten Kaliumverlust verstärken,
·bei gleichzeitiger Behandlung mit Torasemid und Lithium kann es zu einem Anstieg der Lithium-Serumkonzentration und somit zu verstärkten Wirkungen und Nebenwirkungen des Lithiums kommen,
·Torasemid kann die gefässverengende Wirkung von Katecholaminen vermindern,
·eine gleichzeitige Colestyramin-Behandlung kann die Resorption von Torasemid p.o. und somit dessen Wirkung vermindern,
·Torasemid ist ein Substrat der Cytochrom P450 CYP2C8 und CYP2C9. Es kann zu einer gegenseitigen Wechselwirkung zwischen den Liganden für das gleiche Enzym kommen. Daher sollte eine gleichzeitige Gabe von Medikamenten, die auch durch diese Cytochrom-Isoformen katalysiert werden, genau überwacht werden, um unerwünschte Plasmaspiegel dieser Medikamente zu vermeiden. Diese Wechselwirkung wurde für Cumarinderivate nachgewiesen. Die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Medikamenten kann bei Substanzen mit einer engen therapeutischen Breite kritisch sein.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Torasemid Zentiva ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen zur Anwendung während der Schwangerschaft vor (siehe «Kontraindikationen»).
In Tierversuchen zeigte sich Reproduktionstoxizität in hohen Dosierungen bei maternal toxischen Dosen (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Torasemid Zentiva ist während der Stillzeit kontraindiziert.
Falls die Anwendung während der Stillzeit unumgänglich ist, muss abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenTorasemid kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
Unerwünschte WirkungenFolgende Nebenwirkungen wurden, nach Organsystem und Häufigkeit, beobachtet.
Die Häufigkeiten sind dabei definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 - <1/100), selten (≥1/10'000 - <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit aus den vorliegenden Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten wurden Thrombopenien, Anämien und Leukopenien festgestellt.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: In Abhängigkeit von der Dosierung und der Behandlungsdauer kann es zu Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes kommen (Natrium, Kalium, Chlorid, Hypovolämie).
Hypokaliämie, besonders nach einer kaliumarmen Diät oder nach Erbrechen, Diarrhöe, übermässigem Gebrauch von Laxativa oder bei chronischer Leberinsuffizienz.
Häufig wurde eine Verstärkung einer metabolischen Alkalose festgestellt.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Selten treten Missempfindungen in den Extremitäten (Parästhesien), Verwirrtheitszustände und zerebrale Ischämien auf.
Augenerkrankungen
In Einzelfällen treten Sehstörungen auf.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr selten können Tinnitus und Hörverlust auftreten.
Herzerkrankungen
Selten treten Hypotonie und kardiale Ischämien auf mit möglichen Folgen wie Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, akuter Herzinfarkt oder Synkopen. Diese Symptome treten insbesondere bei grossen Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten infolge einer stark vermehrten Harnausscheidung auf.
Gefässerkrankungen
Selten: Embolie (thromboembolische Komplikationen)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig treten gastrointestinale Störungen (z.B.: Appetitverlust, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung) auf, besonders zu Beginn der Behandlung.
Selten tritt Mundtrockenheit auf.
Sehr selten kann eine Pankreatitis auftreten.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig sind Anstiege bestimmter Leberenzymkonzentrationen (Gamma-GT) zu beobachten.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
In seltenen Fällen treten allergische Reaktionen wie Pruritus, Exantheme, schwere Hautreaktionen oder Photosensibilität auf.
Einzelfälle: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Zu Behandlungsbeginn können Muskelkrämpfe auftreten.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z.B. aufgrund von Prostatahypertophie) kann die vermehrte Harnproduktion gelegentlich zu Harnverhaltung und Überdehnung der Blase führen.
Gelegentlich kommt es zu Harnstoff- und Kreatininanstieg.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Zu Behandlungsbeginn können Müdigkeit und Schwächegefühle auftreten.
Untersuchungen
Gelegentlich sind Hyperurikämien, Hyperglykämien und Hyperlipidämien festzustellen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Bei Überdosierung kann es zu einer starken Diurese mit der Gefahr von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten, eventuell zu Somnolenz, Verwirrtheitssyndrom, symptomatischer Hypotonie, Kreislaufkollaps und gastrointestinalen Symptomen kommen.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Symptome der Intoxikation verschwinden in der Regel durch Dosisreduktion oder Absetzen des Medikamentes und gleichzeitige Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution.
Torasemid ist nicht dialysierbar und somit beschleunigt eine Hämodialyse nicht seine Elimination.
Behandlung
Therapie bei Hypovolämie
Volumensubstitution.
Therapie bei Hypokaliämie
Kaliumsubstitution.
Therapie bei Kreislaufkollaps
Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie.
Sofortmassnahmen bei anaphylaktischem Schock
Bei den ersten Anzeichen (z.B. kutane Reaktionen wie Urtikaria oder Flush, Unruhe, Kopfschmerz, Schweissausbruch, Übelkeit, Zyanose):
·venösen Zugang schaffen,
·neben anderen gebräuchlichen Notfallmassnahmen Kopf-Oberkörper-Tieflage, Atemwege freihalten, Applikation von Sauerstoff!
·falls nötig sind weitere, gegebenenfalls auch intensivmedizinische Massnahmen (u.a. Gabe von Epinephrin, Volumenersatzmittel, Glukokortikoid) einzuleiten.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C03CA04
Wirkungsmechanismus
Torasemid wirkt saluretisch aufgrund einer Hemmung der renalen Natrium- und Chloridrückresorption im aufsteigenden Schenkel der Henle'schen Schleife.
Beim Menschen setzt die diuretische Wirkung nach oraler Gabe schnell ein mit einem Wirkungsmaximum nach 2-3 Stunden. Die Wirkung hält bis zu 12 Stunden an.
Pharmakodynamik
Bei gesunden Probanden wurde im Dosisbereich von 5-100 mg eine zum Logarithmus der Dosis proportionale Steigerung der Diurese («High-ceiling-Aktivität») beobachtet. Eine Steigerung der Diurese kann auch dann erfolgen, wenn andere harntreibende Medikamente (z.B. distal wirkende Thiazide) nicht mehr genügend wirksam sind, z.B. bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Aufgrund dieser Eigenschaften führt Torasemid zu einer Ausschwemmung von Ödemen. Bei Herzinsuffizienz bewirkt Torasemid eine Verbesserung der Symptomatik und durch Senkung der Vor- und Nachlast eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen des Myokards.
Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Torasemid eine schonende Senkung des Blutdruckes.
Bei Patienten mit schwerer bis terminaler chronischer Niereninsuffizienz bewirkt Torasemid eine Senkung des erhöhten arteriellen Blutdrucks, zusätzlich zu der Ödemausschwemmung und der Aufrechterhaltung der Restdiurese.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Torasemid setzt nach oraler Gabe ohne ausgeprägte Diurese innerhalb der ersten Behandlungswoche ein, der maximale blutdrucksenkende Effekt wird nach ungefähr 12 Wochen erreicht. Die dadurch ausgelöste Wirkung ist einerseits einer verminderten Ansprechbarkeit der Gefässe auf Angiotensin II und Noradrenalin (Norepinephrin), andererseits einer Verminderung des intrazellulären Kalziums zuzuschreiben, was insgesamt eine Herabsetzung des peripheren Gefässwiderstandes hervorruft. Der genaue Wirkungsmechanismus einer antihypertensiven Behandlung mit Diuretika bzw. der in Torasemid 2,5 mg enthaltenen «subdiuretischen» Dosis von 2,5 mg Torasemid ist jedoch noch nicht im Detail aufgeklärt.
Klinische Wirksamkeit
Mehrere klinische Studien mit den Indikationen Hypertonie, Herzinsuffizienz, chronisches Nierenversagen, nephrotisches Syndrom und Leberzirrhose mit oraler oder intravenöser Verabreichung von Torasemid im Dosierungsbereich von 2,5 mg bis 200 mg pro Tag belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen.
PharmakokinetikAbsorption
Torasemid wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert, der maximale Serumspiegel nach 1-2 Stunden erreicht (20 mg oral, Cmax 2700 µg/l).
Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80-90%, ein First-pass-Effekt liegt unter der Annahme einer vollständigen Resorption bei maximal 10-20%.
Nahrung beeinflusst die AUC nicht.
Distribution
Torasemid ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden, die Metabolite M1, M3 und M5 zu 86%, 95% und 97%. Das scheinbare Verteilungsvolumen VZ liegt bei 16 l.
Es wurden keine Studien zur Plazentagängigkeit durchgeführt, ebenso wenig wurde der Übergang in die Muttermilch überprüft.
Metabolismus
Torasemid wird beim Menschen zu zwei aktiven (M1 und M3) und einem inaktiven (M5) Metaboliten verstoffwechselt.
Metabolit M1 und M5 entstehen durch stufenweise Oxidation. Die Hydroxylierung der Methylgruppe am Phenylring führt zu M1, welcher weiter zu der jeweiligen Carbonsäure M5 oxidiert wird. Der Metabolit M3 wird durch Ringhydroxilierung gebildet.
Torasemid und seine Metabolite sind durch eine dosislineare Kinetik gekennzeichnet, d.h. maximale Serumkonzentrationen und Flächen unter den Serumspiegelkurven nehmen proportional zur Dosis zu.
Elimination
Die terminale Eliminations-Halbwertszeit (t½) von Torasemid und seinen Metaboliten beträgt bei Gesunden 3-4 Stunden. Die totale Clearance (Cltot) von Torasemid liegt bei 40 ml/min, die renale Clearance (Clr) bei ca. 10 ml/min.
Torasemid wird durch den hepatischen Metabolismus und die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz und ihrer Metabolite eliminiert.
Ca. 80% der verabreichten Dosis werden beim gesunden Probanden als Torasemid und Metabolite im Urin wiedergefunden mit folgender mittlerer prozentualer Verteilung: Torasemid ca. 24%, Metabolit M1 ca. 12%, Metabolit M3 ca. 3%, Metabolit M5 ca. 41%. Der Hauptmetabolit M5 ist diuretisch unwirksam, den wirksamen Metaboliten M1 und M3 sind zusammen ca. 10% der pharmakodynamischen Wirkung zuzuschreiben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Niereninsuffizienz sind die totale Clearance und die Eliminationshalbwertszeit von Torasemid unverändert, die Halbwertszeit von M3 bzw. M5 verlängert, während die Halbwertszeit von M1 unverändert bleibt.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die renale Clearance reduziert, die Gesamtplasmakonzentration jedoch ist nicht signifikant verändert.
Die Wirkdauer wird vom Schweregrad der Niereninsuffizienz nicht beeinflusst. Torasemid und seine Metaboliten werden nicht nennenswert mittels Hämodialyse oder Hämofiltration eliminiert.
Im Vergleich zu Gesunden sind bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Punktwerte ≥7) bzw. Herzinsuffizienz die Eliminationshalbwertszeiten von Torasemid und Metabolit M5 nur geringfügig verlängert, die im Urin ausgeschiedenen Substanzmengen entsprechen weitgehend denen bei Gesunden. Eine Kumulation von Torasemid und dessen Metaboliten ist daher nicht zu erwarten.
Präklinische DatenBasierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential zeigen Daten aus diesen nicht-klinischen Studien keine besonderen Gefahren für den Menschen.
Mutagenität
In-vitro- und In-vivo-Tests erbrachten keine Hinweise auf ein mutagenes Potential von Torasemid und seinem Hauptmetaboliten beim Menschen.
Kanzerogenität
Es wurde keine Gesamtzunahme der Tumorinzidenz festgestellt, wenn Mäusen und männlichen Ratten eine Dosierung von bis zu 9 mg/kg/Tag (Ratten) und 32 mg/kg/Tag (Mäuse) gegeben wurden.
Bei weiblichen Ratten traten dosisabhängig ab 6 mg/kg/Tag bei oraler Applikation über 139 Wochen Nierentumore auf (tubulopapilläre Adenome und Karzinome). Diese Veränderungen sind auf die starke diuretische Wirkung von Torasemid bei weiblichen Ratten zurückzuführen.
Bei humantherapeutischer Anwendung ist mit dem Auftreten von Nierentumoren nicht zu rechnen, da die diuretische Wirkung bei den für den Menschen angegebenen Dosierungen wesentlich geringer ist als bei den pharmakologisch übersteigert wirkenden Dosen, die bei den weiblichen Ratten in der Kanzerogenitätsstudie eingesetzt wurden. Dies trifft auch für die bei schwerer Niereninsuffizienz zu verabreichenden hohen Dosen zu, da hier nur ca. 1-2% der Dosis in das Tubuluslumen gelangen, bei nierengesunden Patienten dagegen 20–25%.
Reproduktionstoxizität
In Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag zeigte Torasemid keine nachteiligen Wirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten.
Studien in Ratten und Kaninchen bei nicht-toxischen maternalen Dosen zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Trächtigkeit, die Geburt, die Entwicklung des Embryos/Fötus und der peri- und postnatalen Entwicklung der Nachkommen.
Reproduktionsstudien mit Torasemid an Ratten bei Dosen von 1, 5 und 25 mg/kg zeigten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder Reproduktion. Torasemid verursachte eine dosisabhängige Abnahme des Körpergewichts von Föten und Welpen, und bei 25 mg/kg eine signifikante Verzögerung der Verknöcherung bei Föten. Untersuchungen zur Teratologie von Torasemid wurden mit Dosen von 1, 5, 20 und 25 mg/kg in der Ratte und 0.17, 0.4, 0.5, 1.5, 1.6, 4.5 und 6.4 mg/kg im Kaninchen durchgeführt. Die mütterlichen toxischen Dosen führten zu Embryo- und Fetotoxizität.
Eine Studie an Ratten über perinatale Effekte zeigte eine dosisabhängige Abnahme des Körpergewichts von Muttertieren und Föten, sowie eine höhere Mortalität bei Welpen in der mittleren Dosisgruppe.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer57847 (Swissmedic).
PackungenTorasemid Zentiva 5 mg Tabl 20 (mit Bruchrille, teilbar). (B)
Torasemid Zentiva 5 mg Tabl 100 (mit Bruchrille, teilbar). (B)
Torasemid Zentiva 10 mg Tabl 20 (mit Bruchrille, teilbar). (B)
Torasemid Zentiva 10 mg Tabl 100 (mit Bruchrille, teilbar). (B)
ZulassungsinhaberinHelvepharm AG, Frauenfeld.
Stand der InformationSeptember 2019.
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