Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA03
Wirkungsmechanismus
Mircera stimuliert die Erythropoese durch Interaktion mit dem Erythropoetinrezeptor auf Vorläuferzellen im Knochenmark. Das natürliche Hormon Erythropoetin wird als primärer Wachstumsfaktor für die Entwicklung der roten Blutkörperchen von der Niere gebildet und entsprechend dem Grad der Sauerstoffsättigung der Gewebe in die Blutbahn abgegeben. In Reaktion auf eine Hypoxie kommt es zu einer Interaktion des natürlichen Hormons Erythropoetin mit erythroiden Vorläuferzellen, deren Bildung daraufhin gesteigert wird.
Pharmakodynamik
Methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta, der Wirkstoff von Mircera, ist ein kontinuierlicher Erythropoetinrezeptoraktivator, der im Unterschied zu Erythropoietin auf Rezeptorebene eine andersartige Aktivität zeigt. Diese ist gekennzeichnet durch eine langsamere Assoziation zum und eine schnellere Dissoziation vom Rezeptor, eine verringerte spezifische Aktivität in vitro und eine grössere Aktivität in vivo sowie durch eine verlängerte Halbwertszeit. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt etwa 60 kDa, wobei der Proteinanteil zusammen mit dem Kohlenhydratanteil etwa 30 kDa ausmacht.
Klinische Wirksamkeit
In zwei randomisierten kontrollierten Studien bei nicht dialysierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, BA16738 und NH20052 wurde mit Mircera bei 97,5% bzw. 94,1% der Patienten eine Korrektur der Anämie erreicht. Während der ersten 8 Behandlungswochen betrug in der Studie BA16738 der Anteil der Patienten mit einem Hämoglobinwert über 13 g/dl in der Mircera-Gruppe 11,4% und 34% in der Darbepoetin alfa-Gruppe. In der Studie NH20052 betrugen die entsprechenden Anteile der Patienten, die Hämoglobinkonzentrationen über 12 g/dl erreichten, 25,8% in der Mircera-Gruppe und 47,7% in der Darbepoetin alfa-Gruppe. In einer randomisierten kontrollierten Studie bei chronischer Niereninsuffizienz unter Dialyse erzielte man mit Mircera bei 93,3% der Patienten eine Korrektur ihrer Anämie.
Bei derzeit mit ESA behandelten Dialysepatienten wurden vier randomisierte kontrollierte Studien durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert einer Fortsetzung ihrer bisherigen Behandlung oder einer Umstellung auf Mircera zugeteilt, um stabile Hämoglobinspiegel zu erreichen. In der Evaluationsphase (Woche 29-36) war der mittlere und mediane Hämoglobinspiegel bei den mit Mircera behandelten Patienten ungefähr mit ihrem Hämoglobinausgangswert identisch.
In einer randomisierten Studie mit Epoetin beta bei Prädialyse-Patienten (CREATE), in der 603 Patienten mit renaler Anämie in einer Gruppe mit hohem (13-15 g/dl) bzw. tiefem (10,5-11,5 g/dl) Hämoglobin-Zielwert zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse in der Gruppe mit höheren Hämoglobinwerten 19% gegenüber 16% in der Gruppe mit tieferen Hämoglobin-Zielwerten (58 bzw. 47 Fälle; p = 0,20). Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse betrug in dieser Studie 11% in der Gruppe mit hohem Hämoglobin-Zielwert und 7% in derjenigen mit tieferem Hämoglobin-Zielwert als Behandlungsziel (p = 0,06). Wie früher berichtet, war die Häufigkeit von Thrombosen im Gefässzugang bei den zur Dialyse überwiesenen Patienten bei denjenigen mit einem höheren Hämoglobin-Behandlungsziel ebenfalls höher (4% gegenüber 3%) (p = 0,42).
In einer randomisierten Studie mit Epoetin alpha bei Prädialyse-Patienten (CHOIR), in der 1'432 Patienten einem Studienarm mit hohem Hämoglobin-Zielwert von 13,5 g/dl oder einem solchen mit tiefem Hämoglobin-Zielwert von 11,5 g/dl zugeteilt wurden, gab es in der Gruppe mit höheren Hämoglobinwerten signifikant mehr kardiovaskuläre Ereignisse als in derjenigen mit tieferen Hämoglobin-Zielwerten (17% gegenüber 14%; 125 bzw. 97 Fälle; p = 0,03). Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse betrug im Studienarm mit hohem Hämoglobin 18% und in demjenigen mit tiefem Hämoglobin 17% (p = 0,65).
Im Mircera-Entwicklungsprogramm wurde keine Studie zum Vergleich von hohen und tiefen Hämoglobin-Zielwerten in einer ähnlichen Patientenpopulation durchgeführt.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Es wurden 2 klinische Studien bei pädiatrischen Patienten durchgeführt. Eine Studie mit intravenöser Verabreichung (NH19707) und eine Studie mit subkutaner Verabreichung (NH19708).
Es wurde eine unverblindete, einarmige, multizentrische Dosisfindungsstudie der Phase II mit wiederholter Dosisgabe bei 64 pädiatrischen Hämodialyse-Patienten (5 bis 17 Jahre alt) mit chronischer Nierenkrankheit (CNK) durchgeführt NH19707 (NCT00717366), um die effektive Anfangsdosis von Mircera i.v. bei der Umstellung von einer Erhaltungstherapie mit einem anderen ESA (Epoetin alfa/beta oder Darbepoetin alfa) zu bestimmen.
Mircera wurde über einen Zeitraum von 20 Wochen einmal alle 4 Wochen intravenös (i.v.) verabreicht. Die Wirksamkeit wurde basierend auf der Veränderung der Hb-Konzentration (g/dl) zwischen Baseline und Woche 17 bis 21 ermittelt. Bei den beiden untersuchten Umrechnungsfaktoren (UF) wurde der empfohlene Umrechnungsfaktor für Mircera basierend auf der Frage bestätigt, ob die Patienten einen Hb-Wert innerhalb der Zielbereiche beibehielten. Unterstützende Wirksamkeitsergebnisse unter Verwendung des empfohlenen Umrechnungsfaktors zeigten, dass 75% der pädiatrischen Patienten während des Evaluationszeitraums Hb-Werte innerhalb von ±1 g/dl gegenüber dem Ausgangswert und 81% Hb-Werte innerhalb von 10 bis 12 g/dl beibehielten.
Eine weitere unverblindete, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie NH19708 (NCT03552393) wurde durchgeführt, um die optimale Anfangsdosis von subkutan (s.c.) verabreichtem Mircera zur Erhaltungstherapie von Anämie bei 40 dialysepflichtigen oder noch nicht dialysepflichtigen pädiatrischen Patienten (3 Monate bis 17 Jahre alt) mit CNK zu ermitteln, wenn von einer stabilen subkutanen Behandlung mit Epoetin alfa, Epoetin beta oder Darbepoetin alfa umgestellt wurde. Die Anfangsdosis basierte auf den in der i.v. Dosisfindungsstudie ermittelten UF. Mircera wurde über einen Zeitraum von 20 Wochen einmal alle 4 Wochen s.c. verabreicht. In ähnlicher Weise war in dieser Studie der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderung der Hb-Konzentration (g/dl) zwischen dem Baseline- und dem Evaluationszeitraum. Die Studie bestätigte, dass die UF geeignet sind.
In beiden Studien blieben die mittleren Hb-Werte während des gesamten Beurteilungszeitraums und der Sicherheits-Verlängerungsphase innerhalb eines Bereichs von 10–12 g/dl.