Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nach Einzel- und Mehrfachapplikation bei Gesunden, besonderen Zielgruppen und Patienten untersucht worden.
Im Allgemeinen wird Itraconazol gut resorbiert. 2–5 Stunden nach oraler Gabe ist die maximale Konzentration im Plasma erreicht. Itraconazol unterliegt einer ausgiebigen Verstoffwechselung in der Leber, die zu zahlreichen Metaboliten führt. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen Plasmaspiegel etwa doppelt so hoch ist wie derjenige des unveränderten Wirkstoffs. Die terminale Halbwertzeit von Itraconazol beträgt nach einer Einzeldosis ungefähr 17 Stunden und nimmt bei wiederholter Gabe auf 34–42 Stunden zu. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear, infolgedessen kommt es nach Mehrfachgabe zur Kumulation im Plasma. Steady-State Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer C(maximale Plasma-Konzentration) von 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml bzw. 2,0 µg/ml nach oraler Gabe von 100 mg einmal täglich, 200 mg einmal täglich bzw. 200 mg zweimal täglich. Nach dem Ende der Behandlung sinkt der Itraconazol-Plasmaspiegel innerhalb von 7 Tagen auf ein Niveau nahe der Nachweisgrenze. Die Clearance von Itraconazol nimmt bei höherer Dosierung ab, weil seine Metabolisierung in der Leber durch Sättigung begrenzt ist. Itraconazol wird in Form unwirksamer Metaboliten im Urin (~35%) und Stuhl (~54%) ausgeschieden.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Itraconazol rasch resorbiert. 2–5 Stunden nach einer oralen Dosis ist die maximale Plasmakonzentration des unveränderten Wirkstoffs erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55%, die orale Bioverfügbarkeit ist bei Einnahme der Kapseln unmittelbar nach einer vollständigen Mahlzeit am grössten. Bei Einnahme auf nüchternen Magen verringert sich die absolute Bioverfügbarkeit um die Hälfte.

Distribution
Im Plasma ist der grösste Anteil von Itraconazol (99,8%) an Eiweiss gebunden, mit Albumin als wichtigster bindender Komponente (99,6% für den Hydroxy-Metaboliten). Itraconazol besitzt auch eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Nur 0,2% des Itraconazols im Plasma liegt in freier Form vor. Itraconazol ist auf ein grosses virtuelles Volumen (>700 l) im Körper verteilt, was auf seine ausgiebige Distribution im Gewebe hinweist. Die Konzentration in Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskel war zwei- bis dreimal höher als im Plasma. Der Konzentrationsquotient Gehirn zu Plasma betrug ungefähr 1.
Die Konzentration in verhornten Geweben, insbesondere der Haut, ist bis zu viermal so hoch wie im Plasma.
Im Vaginalgewebe können noch während 3 Tagen nach Beendigung einer 24-Stunden-Therapie mit 2× 200 mg Itraconazol therapeutisch wirksame Konzentrationen bestimmt werden.
Itraconazol tritt in kleinen Mengen in die Muttermilch über.

Metabolismus
Itraconazol wird von der Leber ausgiebig zu einer grossen Zahl von Metaboliten verstoffwechselt. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit derjenigen von Itraconazol vergleichbar ist. Der Plasmaspiegel des Hydroxy-Metaboliten ist ungefähr doppelt so hoch wie derjenige von Itraconazol.
In-vitro -Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist.

Elimination
Itraconazol wird innerhalb einer Woche in Form unwirksamer Metaboliten zu ungefähr 35% im Urin und annähernd 54% im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung einer eingenommenen Dosis als unveränderte Muttersubstanz beträgt weniger als 0,03% renal und 3–18% mit den Fäzes.
Eine Re-Distribution von Itraconazol aus verhornten Geweben ist offenbar zu vernachlässigen, daher erfolgt seine Elimination aus diesen Geweben im Rahmen der epidermalen Regeneration. Im Unterschied zum Plasma bleibt in der Haut die Konzentration während 2 bis 4 Wochen nach Absetzen einer vierwöchigen Behandlung erhalten; im Keratin der Finger- und Zehennägel – wo sich Itraconazol bereits 1 Woche nach Beginn der Behandlung nachweisen lässt – bleibt die Konzentration mindestens sechs Monate nach dem Ende einer dreimonatigen Behandlungsperiode bestehen.
Die totale Clearance beträgt 381 ml/min.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei systemischen Infektionen und Neutropenien kann die orale Bioverfügbarkeit vermindert sein. In diesen Fällen ist eine Dosisanpassung ratsam.
Bei einigen Patienten mit einer Leberzirrhose kann sich die Bioverfügbarkeit vermindern. Es wird empfohlen, den Itraconazol-Plasmaspiegel zu überwachen und bei Bedarf die Dosis anzupassen.