Zusammensetzung

Wirkstoff: Fosaprepitant als Fosaprepitant dimeglumine.
Fosaprepitant zur intravenösen Applikation ist das lyophilisierte Prodrug von Aprepitant. Aprepitant ist in Form von Kapseln (Emend) zur oralen Applikation verfügbar.
Hilfsstoffe: Natrium EDTA, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Lactose, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH Einstellung.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung. Jede Durchstechflasche Ivemend 150 mg zur intravenösen Applikation enthält 150 mg der freien Säure von Fosaprepitant entsprechend 245,3 mg Fosaprepitant dimeglumine.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ivemend, in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason, ist angezeigt bei Erwachsenen zur Prävention akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen, die durch hoch-emetogene Chemotherapie, einschliesslich Cisplatin in hohen Dosen und durch mässig-emetogene Chemotherapie induziert werden.

Dosierung/Anwendung

Ivemend ist eine lyophilisierte Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant zur intravenösen Anwendung.
Ivemend 150 mg wird am Tag 1 und ungefähr 30 Minuten vor der Chemotherapie als Infusion über 20-30 Minuten appliziert. Ivemend muss zusätzlich zu einem Kortikosteroid und einem 5-HT3-Antagonisten wie in den untenstehenden Tabellen angegeben verabreicht werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ivemend 150 mg muss die Fachinformation von Ondansetron konsultiert werden.
Empfohlenes Therapieschema zur Prävention von Nausea und Erbrechen bei hoch-emetogener Chemotherapie:

** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an Tag 2-4 gegeben werden. Dexamethason sollte an Tag 3 und 4 auch abends gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.
Empfohlenes Therapieschema zur Prävention von Nausea und Erbrechen bei mässig-emetogener Chemotherapie:

** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason richtet sich nach Arzneimittelwechselwirkungen.
*** Die erste Ondansetron 8 mg Kapsel sollte 30-60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und eine weitere 8 mg Kapsel 8 Stunden nach der ersten Dosis an Tag 1 gegeben werden.
Für die Vorbereitung der Injektionslösung, siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung».
Allgemeine Information
Weitere Informationen zur Kombination von Ivemend mit Kortikosteroiden siehe unter «Interaktionen».
Bei Kombination mit anderen Antiemetika ist die Fachinformation des entsprechenden Antiemetikums zu beachten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) sind keine klinischen Daten vorhanden.
Die Dosis muss nicht nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) angepasst werden.
Kinder und Jugendliche: Ivemend wurde nicht auf Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen untersucht.

Kontraindikationen

Ivemend ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich auf Fosaprepitant, Aprepitant, Polysorbat 80 oder einem anderen der Hilfsstoffe sind.
Ivemend darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die dosisabhängige Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP3A4) durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Da Fosaprepitant schnell in Aprepitant, ein dosisabhängiger Hemmer von CYP3A4, umgewandelt wird, sollte Ivemend nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden; einige Chemotherapeutika werden über CYP3A4 metabolisiert (siehe unter «Interaktionen»); Chemotherapeutika mit bekannter Metabolisierung über CYP3A4 sind Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Ifosfamide, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin und Vincristin. Die schwache Hemmung von CYP3A4 durch Fosaprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Deshalb sollten Chemotherapeutika mit Metabolisierung über CYP3A4 mit Vorsicht angewendet werden.
Es wurde über Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp einschliesslich Flushing, Erythem, Dyspnoe und Anaphylaxie/anaphylaktischer Schock während oder kurz nach der Infusion von Fosaprepitant berichtet. Diese Hypersensitivitätsreaktionen wurden generell durch Abbrechen der Infusion und geeignete Therapie behandelt. Es wird nicht empfohlen, bei Patienten mit derartigen Hypersensitivitätsreaktionen die Infusion wiederaufzunehmen.
Über Reaktionen an der Infusionsstelle (ISRs) wurde bei Anwendung von Ivemend berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Mehrheit von schwerwiegenden ISRs, einschliesslich Thrombophlebitis und Vaskulitis, wurde über eine gleichzeitige Anwendung einer vesikanten (z.B. Anthrazyklin-basierten) Chemotherapie berichtet, besonders in Verbindung mit einer Extravasation. Auch über Nekrose wurde bei einigen Patienten mit begleitender vesikanter Chemotherapie berichtet.
Die Kombination von Fosaprepitant mit Warfarin kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Prothrombinzeit (INR) führen. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden (siehe unter «Interaktionen»). Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Die Wirkung hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von Fosaprepitant vermindert sein. Deshalb sollten während der Behandlung mit Fosaprepitant und 2 Monate nach Anwendung von Fosaprepitant alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant zusammen mit Ergotaminderivaten, die CYP3A4 Substrate sind, kann erhöhte Plasmaspiegel dieser Substanzen zur Folge haben. Aufgrund des potentiellen Risikos für ergotaminbedingte Toxizität ist deshalb Vorsicht geboten.
Ivemend darf nicht als Bolusinjektion gegeben werden, sondern muss immer verdünnt und als langsame intravenöse Infusion gegeben werden. Ivemend darf nicht intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Eine leichte Thrombose an der Injektionsstelle wurde bei höheren Dosen beobachtet. Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer lokalen Irritation muss die Injektion oder Infusion beendet und an einer anderen Vene fortgesetzt werden.

Interaktionen

Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Daher ist anzunehmen, dass Interaktionen mit Fosaprepitant ebenfalls bei Arzneimitteln auftreten, die mit oralem Aprepitant eine Wechselwirkung zeigen. Die folgende Information stammt von Studien mit oralem Aprepitant und von Studien mit Fosaprepitant zusammen mit oralem Dexamethason, oralem Midazolam oder oralem Diltiazem.
Aprepitant ist ein Substrat, ein schwacher bis mässiger Inhibitor (Dosis abhängig) und ein Induktor von CYP3A4. Zudem induziert Aprepitant CYP2C9.
Ivemend 150 mg als Einzeldosis ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.
Die Wirkung von Fosaprepitant/Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Aprepitant als schwacher bis mässiger CYP3A4 Inhibitor und Ivemend 150 mg als schwacher CYP3A4 Inhibitor können die Plasmakonzentrationen anderer gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel erhöhen, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden.
Fosaprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden. Die Dosis abhängige CYP3A4 Hemmung durch Aprepitant könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und so möglicherweise zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen (siehe «Kontraindikationen»).
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von Warfarin S(-) und Tolbutamid induziert, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit diesen oder anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus über CYP2C9 bekannt ist, z.B. Phenytoin, kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern.
Eine Wechselwirkung zwischen Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Substrate für den P-Glykoprotein vermittelten Transport sind, ist unwahrscheinlich, wie auch eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zwischen oralem Aprepitant und Digoxin ergab.
5-HT3 Antagonisten: In klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Aprepitant, verabreicht als Behandlungsschema mit 125 mg an Tag 1 und je 80 mg an Tag 2 und 3, keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (den aktiven Metaboliten von Dolasetron). Mit Tropisetron liegen keine Studien vor.
Kortikosteroide:
Dexamethason: Fosaprepitant als Einzeldosis von 150 mg intravenös verabreicht an Tag 1 erhöhte die AUC0-24h von Dexamethason, einem CYP3A4 Substrat etwa 2fach an Tag 1 und 2, wenn Dexamethason als Einzeldosis von 8 mg p.o. an Tag 1, 2 und 3 gegeben wurde. Die orale Dexamethasondosis an Tag 1 und 2 sollte um ca. 50% reduziert werden, wenn diese mit Fosaprepitant 150 mg i.v. an Tag 1 verabreicht wird, damit ähnliche Expositionen wie ohne Fosaprepitant 150 mg erreicht werden. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist diese Reduktion bereits berücksichtigt. (Siehe «Dosierung/Anwendung»).
Methylprednisolon: Orales Aprepitant als Teil eines Therapieschemas (eine Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) vergrösserte die AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4 Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3 (Dosierung Methylprednisolon 125 mg i.v. an Tag 1 und 40 mg oral an Tag 2 und 3).
Zytostatika: In klinischen Studien wurde das orale Aprepitant Therapieschema mit folgenden Zytostatika kombiniert, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel, Ifosfamid, Cyclophosphamid, Irinotecan und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Zytostatika wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Dennoch wird bei Patienten, die diese Substanzen oder andere Zytostatika, welche primär über CYP3A4 metabolisiert werden, erhalten, zu Vorsicht und sorgfältiger zusätzlicher Kontrolle geraten. Nach Markteinführung wurde bei Koadministration von Aprepitant und Ifosfamid über Ereignisse betreffend Neurotoxizität, eine mögliche unerwünschte Wirkung von Ifosfamid, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund der kleinen Anzahl von Patienten in den klinischen Studien, die die CYP3A4 Substrate Docetaxel, Vinblastin, Vincristin oder Ifosfamid erhielten, ist besondere Vorsicht und sorgfältige Überwachung bei Patienten geboten, die diese oder andere Chemotherapeutika erhalten, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden und nicht untersucht wurden.
Doxetacel: Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.
Vinorelbin: Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde in einer separaten pharmakokinetischen Studie durch orales Aprepitant (Therapieschema bei Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen) nicht beeinflusst.
Warfarin: Gesunde Probanden, die unter Langzeittherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, erhielten eine Einzeldosis orales Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an Tag 2 und 3. Obwohl an Tag 3 keine Wirkung von oralem Aprepitant auf die AUC von Warfarin R(+) oder S(-) festgestellt wurde, nahm die Trough-Konzentration von Warfarin S(-) (einem CYP2C9 Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von oralem Aprepitant um 34% ab, begleitet von einer Verringerung der Prothrombinzeit (INR) um 14%. Das weist auf eine potentielle klinisch relevante Induktion von CYP2C9 hin. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Warfarin sollte die Prothrombinzeit (INR) in den ersten zwei Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant in Verbindung mit jedem Chemotherapiezyklus engmaschig überwacht werden. Es wurden keine Interaktionsstudien mit Acenocoumarol und Phenprocoumon durchgeführt. Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon sollte die Prothrombinzeit während 2 Wochen und besonders an Tag 7 bis 10 nach Beginn der Behandlung mit Fosaprepitant engmaschig überwacht werden.
Orale Kontrazeptiva: Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet, verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (35 µg Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron) die AUC von Ethinylestradiol um 43% sowie die AUC von Norethisteron um 8%. Diese pharmakokinetischen Veränderungen wurden mit abnormalen Entzugsblutungen assoziiert.
In einer anderen Studie wurde ein orales Kontrazeptivum (Ethinylestradiol und Norethisteron) während 21 Tagen täglich eingenommen, zusätzlich wurde das orale Aprepitant Therapieschema wie folgt gegeben: 125 mg an Tag 8 und 80 mg täglich an Tag 9 und 10; Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 8 und Dexamethason 12 mg oral an Tag 8 und 8 mg täglich an Tag 9, 10 und 11. In der Studie war die AUC von Ethinylestradiol an Tag 10 um 19% erniedrigt und die Trough-Konzentrationen von Ethinylestradiol an Tag 9 bis 21 um bis zu 64% erniedrigt. Obwohl orales Aprepitant an Tag 10 keine Veränderung der AUC von Norethisteron bewirkte, gab es eine Verringerung um bis zu 60% der Trough-Konzentrationen von Norethisteron an Tag 9 bis 21.
Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während und für 28 Tage nach einer Therapie mit Fosaprepiptant kann reduziert sein. Während und 2 Monate nach Behandlung mit Fosaprepitant sollten alternative oder zusätzliche Massnahmen zur Verhütung ergriffen werden.
Tolbutamid: Werden vor oralem Aprepitant in der Standarddosierung (125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3) sowie an Tag 4, 8 und 15 je 500 mg orales Tolbutamid (ein CYP2C9 Substrat) verabreicht, sinkt die AUC von Tolbutamid gegenüber dem Wert vor der oralen Aprepitant Gabe um 23% an Tag 4, 28% an Tag 8 und 15% an Tag 15.
Midazolam: Fosaprepitant 150 mg erhöhte als intravenöse Einzeldosis an Tag 1 die AUC0-∞ von Midazolam ca. 1,8fach an Tag 1 und hatte keinen Effekt (1,0fach) an Tag 4, wenn Midazolam als orale Einzeldosis von 2 mg an Tag 1 und 4 verabreicht wurde. Fosaprepitant 150 mg i.v. ist als Einzeldosis an Tag 1 ein schwacher CYP3A4 Hemmer ohne Hinweise auf eine relevante Hemmung oder Induktion von CYP3A4 an Tag 4.
Die Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; deshalb kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die Inhibitoren der CYP3A4 Aktivität sind, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) nur vorsichtig begonnen werden. Weil mässige CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Diltiazem) zu 2facher Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führen, ist auch hier entsprechende Vorsicht geboten.
Aprepitant ist ein Substrat für CYP3A4; daher kann die Kombination von Fosaprepitant mit Arzneimitteln, die starke Induktoren der CYP3A4 Aktivität sind (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]), zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.
Ketoconazol: Die Verabreichung einer 125 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 5 eines 10tägigen Therapieregimes mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4 Inhibitor) erhöhte die AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit starken CYP3A4 Inhibitoren sollte vorsichtig begonnen werden.
Rifampicin: Die Verabreichung einer 375 mg Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 9 eines 14tägigen Therapieregimes von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4 Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant ca. um den Faktor 11 und verkürzte die mittlere terminale Halbwertzeit ca. um den Faktor 3. Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und Arzneimitteln, die Induktoren der CYP3A4 Aktivität sind, kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit zu einer verminderten Wirksamkeit führen.
Weitere Interaktionen
Diltiazem: Bei Patienten mit leichter bis mässiger Hypertonie führte die Anwendung von 100 mg Fosaprepitant (als Infusion) zusammen mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich zu einer 1,5fachen Erhöhung der AUC von Aprepitant und zu einer 1,4fachen Erhöhung der AUC von Diltiazem. Die pharmakokinetischen Effekte führten zu einer Reduktion des diastolischen Blutdruckes (Reduktion um 16,8 mmHg mit Fosaprepitant gegenüber 10,5 mmHg ohne Fosaprepitant) und des systolischen Blutdruckes (Reduktion um 24,4 mmHg mit Fosaprepitant gegenüber 18,8 mmHg ohne Fosaprepitant). Diese pharmakokinetischen Effekte führten jedoch nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Herzfrequenz oder des PR-Intervalles, die über die Veränderungen hinausgehen, welche durch Diltiazem alleine induziert werden.
Paroxetin: Die Kombination einer Tablettenformulierung von Aprepitant (entsprechend 85 mg oder 170 mg der Kapselformulierung) 1x pro Tag mit 20 mg Paroxetin einmal täglich führte sowohl bei Aprepitant als auch bei Paroxetin zu einer Verkleinerung der AUC um ca. 25% und einer Verringerung der Cmax um ca. 20%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine geeigneten und kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Ivemend sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist.
Stillzeit
Intravenös verabreichtes Fosaprepitant wird rasch zu Aprepitant umgewandelt. Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob die Substanz beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen von Aprepitant beim gestillten Säugling auftreten könnten, ist unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung zu treffen, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien mit Ivemend durchgeführt. Trotzdem können gewisse unerwünschte Wirkungen von Ivemend bei manchen Patienten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Reaktionen auf Ivemend können individuell variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die allgemeine Sicherheit von Fosaprepitant wurde bei ca. 1600 Personen untersucht.
Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINV)
Mässig emetogene Chemotherapie (MEC)
In einer aktiv kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit MEC wurde die Sicherheit bei 504 Patienten, die eine Einzeldosis Ivemend in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason erhielten (Fosaprepitant Regime) im Vergleich zu 497 Patienten, die Ondansetron und Dexamethason alleine (Kontroll-Regime) erhielten, untersucht. Über die folgenden klinisch relevanten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen wurde bei Patienten, welche mit dem Fosaprepitant Regime behandelt wurden, und mit einer höheren Inzidenz als in der Kontrollgruppe, berichtet.
[häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)]
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Orale Candidiasis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Verminderter Appetit.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallung.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich: Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rachenreizung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation.
Gelegentlich: Aufgetriebener Bauch, Abdominalschmerz, oberer Abdominalschmerz, Dyspepsie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle.
Gelegentlich: Asthenie.
Hoch emetogene Chemotherapie (HEC)
In einer aktiv kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit HEC wurde die Sicherheit bei 1'143 Patienten, die eine Einzeldosis Ivemend 150 mg im Vergleich zu 1'169 Patienten, die das 3-Tages-Behandlungsschema mit Emend (Aprepitant) erhielten, untersucht. Das Sicherheitsprofil war generell ähnlich wie dasjenige in der MEC Studie mit Fosaprepitant.
Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen traten mit Fosaprepitant 150 mg auf und über sie wurde in früheren klinischen Studien mit oralem Aprepitant oder in den MEC Studien mit Fosaprepitant nicht berichtet.
[gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000)]
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Flushing, Thrombophlebitis (meist an der Infusionsstelle).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Erythem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Erythem an der Infusionsstelle, Pruritus an der Infusionsstelle.
Selten: Verhärtung an der Infusionsstelle.
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhter Blutdruck.
Da Fosaprepitant in Aprepitant umgewandelt wird, könnten diejenigen unerwünschten Wirkungen, welche mit Aprepitant in Verbindung gebracht werden, auch unter Ivemend erwartet werden. Für eine vollständige Information zur Sicherheit betreffend Studien, welche mit oralem Aprepitant durchgeführt worden sind, ist dessen Fachinformation zu konsultieren.
Meldungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet. Da diese Meldungen auf freiwilliger Basis und von einer Population nicht genau bekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig einzuschätzen oder eine Kausalbeziehung mit dem Medikament herzustellen.
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer Schock.
Hypersensitivitätsreaktionen vom Soforttyp einschliesslich Flushing, Erythem und Dyspnoe sind während Infusion mit Fosaprepitant aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, selten Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Überdosierung

Es liegen keine speziellen Informationen zur Therapie einer Überdosierung vor. Einzeldosen bis zu 200 mg Fosaprepitant i.v. und 600 mg Aprepitant wurden von gesunden Probanden im Allgemeinen gut vertragen. Von 33 gesunden Probanden, welche 200 mg Fosaprepitant erhalten haben, litten 3 an einer schwachen Thrombophlebitis an der Injektionsstelle. In Studien zu anderen Indikationen als zu zytostatikainduzierter Übelkeit und Erbrechen wurde Aprepitant in Dosierungen von 375 mg pro Tag bis zu 42 Tagen gut vertragen. Bei 33 Krebspatienten wurden Dosierungen von 375 mg Aprepitant an Tag 1 und 250 mg einmal täglich an Tag 2-5 normalerweise gut vertragen.
Ein Patient, der 1440 mg Aprepitant eingenommen hatte, litt an Benommenheit und Kopfschmerzen.
Im Fall einer Überdosierung soll Ivemend abgesetzt werden. Es sollte für übliche unterstützende Massnahmen und eine Überwachung des Patienten gesorgt werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant können Emetika evtl. nicht wirken.
Aprepitant ist nicht hämodialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A04AD12
Wirkungsmechanismus
Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und dementsprechend kann die antiemetische Wirkung Aprepitant zugeschrieben werden.
Aprepitant ist ein selektiver Substanz-P-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität. Aprepitant hat eine sehr kleine oder keine Affinität zu anderen Enzym-, Transport-, Ionenkanal- und Rezeptorstellen, einschliesslich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren, auf die bisher angewendete Therapien für zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) abzielen.
Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronenemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.
Beurteilung der NK1-Rezeptor-Besetzung im Gehirn mittels Positronenemissions-Tomographie
Eine Studie mittels Positronenemissions-Tomographie bei gesunden jungen Männern (N=8), welche eine einzelne intravenöse Dosis Fosaprepitant à 150 mg erhielten, zeigte eine NK1-Rezeptor-Besetzung im Gehirn von ≥100% zum Zeitpunkt von Tmax und 24 Stunden, ≥97% nach 48 Stunden und zwischen 41% und 75% zum Zeitpunkt von 120 Stunden nach Verabreichung. Die NK1-Rezeptoren-Besetzung im Gehirn korrelierte in dieser Studie gut mit den Aprepitant Plasmakonzentrationen. Die Beziehung zwischen der NK1-Rezeptor-Besetzung und der klinischen Wirksamkeit von Aprepitant wurde allerdings nicht ermittelt.
Klinische Wirksamkeit
Prävention von Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen (CINV)
Hoch emetogene Chemotherapie (HEC)
In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studie wurde Fosaprepitant 150 mg (N=1'147) als eine einzelne intravenöse Infusion mit dem 3-Tages-Behandlungschema mit Aprepitant (N=1'175) bei Patienten mit einem hoch-emetogenen Chemotherapie Regime, das Cisplatin enthielt (≥70 mg/m²), verglichen. Andere begleitende, häufig angewendete Chemotherapeutika waren Fluorouracil, Gemcitabine, Paclitaxel und Etoposid. Alle Patienten in beiden Gruppen erhielten Dexamethason und Ondansetron (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1
Behandlungsregime in HEC Studie*

* Fosaprepitant Plazebo, Aprepitant Kapseln Plazebo und Dexamethason Plazebo (an den Abenden von Tag 3 und 4) wurden verwendet, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
† Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und am Morgen von Tag 2 bis 4 verabreicht. Dexamethason wurde auch an den Abenden von Tag 3 und 4 verabreicht. Die 12 mg Dosis von Dexamethason an Tag 1 und die 8 mg einmal tägliche Dosis an Tag 2 reflektieren eine Dosierungsanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem Fosaprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).
‡ Ondansetron 32 mg intravenös wurde in den klinischen Studien mit Fosaprepitant und Aprepitant verwendet. Obwohl diese Dosis in klinischen Studien verwendet wurde, ist diese nicht mehr die aktuell empfohlene Dosis. Für die aktuelle empfohlene Dosis muss die Fachinformation von Ondansetron beigezogen werden.
§ Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und am Morgen von Tag 2 bis 4 verabreicht. Die 12 mg Dosis von Dexamethason an Tag 1 und die 8 mg einmal tägliche Dosis an Tag 2 bis 4 reflektieren eine Dosisanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem oralen Aprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).
Ivemend 150 mg erwies sich dem 3-Tages Aprepitant Behandlungsschema als nicht unterlegen. Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Studienendpunkte zeigt Tabelle 2.
Tabelle 2
Prozent der Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie
Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1

* Der primäre Endpunkt ist kursiv gedruckt.
** N: Anzahl der Patienten, welche in die primäre Analyse eines vollständigen Ansprechens eingeschlossen wurden.
† Unterschied und Konfidenzintervall (CI) wurden berechnet nach der von Miettinen und Nurminen vorgeschlagenen Methode und adjustiert nach Geschlecht.
‡ Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen und keine Notfallmedikation.
§ Gesamthaft = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.
§§ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin Chemotherapie.
Mässig emetogene Chemotherapie (MEC)
In einer randomisierten, parallelen, doppelblinden Studie, welche mit einem aktiven Vergleichsmedikament kontrolliert wurde, wurde Fosaprepitant 150 mg als eine einzelne intravenöse Infusion (N=502) in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason (Fosaprepitant Regime) mit Ondansetron und Dexamethason alleine (Kontroll-Regime) (N=498) (siehe Tabelle 3) bei Patienten mit mässig emetogenem Chemotherapie Regime verglichen. Die am häufigsten angewendeten MEC Chemotherapie Substanzen waren Carboplatin, Oxaliplatin und Cyclophosphamid.
Tabelle 3
Behandlungsregime in MEC Studie*

* Fosaprepitant Plazebo und Dexamethason Plazebo (an Tag 1) wurden verwendet, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
† Dexamethason wurde 30 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 verabreicht. Die 12 mg Dosis reflektiert eine Dosierungsanpassung hinsichtlich einer Arzneimittelinteraktion mit dem Fosaprepitant Regime (siehe «Interaktionen»).
‡ Die erste Ondansetron Dosis wurde 30 bis 60 Minuten vor Chemotherapiebehandlung an Tag 1 und die zweite Dosis wurde 8 Stunden nach der ersten Ondansetron Dosis verabreicht.
Die Wirksamkeit von Fosaprepitant wurde aufgrund der in Tabelle 4 aufgelisteten primären und sekundären Endpunkte evaluiert und zeigte sich dem Kontroll-Regime überlegen in Bezug auf vollständiges Ansprechen sowohl gesamthaft wie auch in der verzögerten Phase.
Tabelle 4
Prozent der Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie
Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase

* N: Anzahl Patienten, welche in die Intention to treat Population eingeschlossen wurden.
† Vollständiges Ansprechen = kein Erbrechen und keine Notfallmedikation.
‡ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
§ Gesamthaft = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
¶ Akute Phase = 0 bis 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
Die Kaplan-Meier Kurven in Abbildung 1 zeigen, dass die Zeit bis zum ersten Erbrechen bei Personen im Fosaprepitant Regime länger war im Vergleich zum Kontroll-Regime (nominaler p-Wert <0,001 mittels log-rank Test).
Abbildung 1: Prozent Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie ohne Emesis im zeitlichen Verlauf

Fosaprepitant Regime: Fosaprepitant 150 mg an Tag 1 in Kombination mit Ondansetron 16 mg oral an Tag 1 und Dexamethason 12 mg an Tag 1. Tage 2 bis 3: Plazebo für Ondansetron alle 12 Stunden.
Kontroll-Regime: 16 mg Ondansetron oral an Tag 1 in Kombination mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1. Tage 2 bis 3: 8 mg Ondansetron oral zweimal täglich.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 150 mg Fosaprepitant als 20-minütige Infusion war die mittlere AUC0-∞ von Aprepitant bei Probanden 35,0 µg•hr/ml und die mittlere Cmax von Aprepitant 4,01 µg/ml.
Distribution
Fosaprepitant wird rasch in Aprepitant umgewandelt.
Aprepitant ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vdss) im Steady-State beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Aprepitant ist bei Ratten plazentagängig und überschreitet bei Ratten und Frettchen die Blut-Hirn-Schranke. Positronemissions-Tomographie-Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Metabolismus
In in-vitro-Untersuchungen mit Leberpräparaten von Ratte, Hund und Mensch wurde Fosaprepitant schnell in Aprepitant umgewandelt. Des Weiteren unterläuft Fosaprepitant einer schnellen und fast vollständigen Umwandlung zu Aprepitant in S9 Präparaten von verschiedenen anderen humanen Geweben, wie Niere, Lunge und Ileum. Daraus geht hervor, dass die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant in verschiedenen extrahepatischen Geweben und in der Leber erfolgt. Beim Menschen wird intravenös gegebenes Fosaprepitant rasch, d.h. innerhalb von 30 Minuten nach Infusionsende in Aprepitant umgewandelt.
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden, jungen Erwachsenen ist Aprepitant für ca. 24% der Radioaktivität im Plasma verantwortlich, die während 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-markiertem Aprepitant gefunden wird, was auf eine starke Präsenz von Metaboliten im Plasma hinweist. Sieben nur schwach wirksame Metaboliten von Aprepitant wurden im menschlichen Plasma identifiziert. Der Metabolismus von Aprepitant verläuft zum grossen Teil über Oxidation am Morpholinring und seinen Seitenketten. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4, geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19, nicht aber über CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1 metabolisiert wird.
Nach einer intravenösen 100 mg [14C]-Fosaprepitant Dosierung wurden in Urin, Fäzes und im Plasma dieselben Metaboliten nachgewiesen wie nach einer oralen Gabe von [14C]-Aprepitant. Nach Umwandlung von 245,3 mg Fosaprepitant dimeglumine (entsprechend 150 mg Fosaprepitant freie Säure) in Aprepitant wird 23,9 mg Phosphat und 95,3 mg Meglumine freigesetzt.
Elimination
Nach einer Applikation einer intravenösen Einzeldosis 100 mg [14C]-Fosaprepitant wurde 57% der Radioaktivität im Urin und 45% in den Fäzes von gesunden Probanden gefunden.
Aprepitant wird über den Stoffwechsel ausgeschieden; es wird nicht renal elimiert. Nach Gabe einer 300 mg Einzeldosis von [14C]-markiertem Aprepitant an gesunde Probanden wurden ca. 5% der Radioaktivität im Urin in Form von Metaboliten und 86% in den Fäzes wiedergefunden.
Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60 bis 84 ml/min; die scheinbare terminale Halbwertzeit von ca. 9 bis 13 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von Aprepitant an Tag 1 und Dosen von 80 mg an Tag 2-5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche: Fosaprepitant wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Aprepitant sind AUC0-24h und Cmax von Aprepitant bei Frauen um 9% bzw. 17% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und Tmax tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.
Body Mass Index (BMI): Die systemische Exposition (AUC) nimmt mit zunehmendem BMI statistisch signifikant ab. Trotz statistischer Signifikanz ist die Abnahme geringfügig. Klinisch relevante Auswirkungen sind wenig wahrscheinlich, so dass die Dosierung von Fosaprepitant nicht an den BMI angepasst werden muss.
Leberinsuffizienz: Fosaprepitant wird durch verschiedene extrahepatische Gewebe metabolisiert; deshalb ist nicht zu erwarten, dass Leberinsuffizienz die Umwandlung von Fosaprepitant in Aprepitant verändert.
Orales Aprepitant wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125 mg Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC0-24h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.
Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.
Niereninsuffizienz: An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine Einzeldosis von 240 mg oralem Aprepitant verabreicht.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die Cmax um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant um 42% und die Cmax um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium keine Dosisanpassung erforderlich.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität unter Einzeldosen und zur chronischen Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Ivemend ist mit allen Lösungen inkompatibel, die divalente Kationen enthalten (z.B. Ca2+, Mg2+), einschliesslich Hartmann's und Ringerscher Lösung. Ivemend sollte nicht mit Lösungen rekonstituiert oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestimmt wurde.
Besondere Lagerungshinweise
Die Durchstechflaschen sind im Kühlschrank (2-8 °C) aufzubewahren.
Hinweise für die Handhabung
Vorbereitung von Ivemend zur Infusion (150 mg)
1.Injizieren Sie 5 ml 0,9% NaCl Lösung in die Durchstechflasche am Rand der Flasche, um ein Aufschäumen zu verhindern. Die Flasche vorsichtig schwenken. Heftiges Schütteln und Spritzen der 0,9% NaCl Lösung unter Druck vermeiden.
2.Bereiten Sie einen Infusionsbeutel mit 145 ml 0,9% NaCl vor.
3.Ziehen Sie das ganze Volumen aus der Flasche heraus und überführen Sie es in den vorbereiteten Infusionsbeutel mit 145 ml 0,9% NaCl, so dass ein Gesamtvolumen von 150 ml resultiert. Kehren Sie den Beutel vorsichtig 2-3 mal um.
Haltbarkeit
Die rekonstituierte Infusionslösung ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) während 24 Stunden chemisch-physikalisch stabil.
Parenteral applizierbare Arzneimittel sollten vor Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden, wenn es die Lösung und der Behälter erlauben.

Zulassungsnummer

57913 (Swissmedic).

Packungen

Ivemend 150 mg ist erhältlich in Packungen zu 1 Durchstechflasche [B].

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

August 2018.
S-WPC-MK0517-IV-052018/CHE-2018-017870