Zusammensetzung

Wirkstoffe
Idursulfase*
* Idursulfase wird mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik in einer kontinuierlichen menschlichen Zelllinie hergestellt.
Hilfsstoffe
Polysorbatum 20, natrii chloridum, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Aqua ad injectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Gesamtnatriumgehalt: 3.7 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Elaprase ist zur Langzeitbehandlung von Patienten mit Hunter-Syndrom (Mukopolysaccharidose II, MPS II) indiziert.
Es wurden keine klinischen Studien mit heterozygoten weiblichen Patienten durchgeführt.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Eine Behandlung mit Elaprase sollte von einem Arzt oder von anderem medizinischen Personal mit Erfahrung beim Umgang von Patienten mit MPS II Erkrankung oder anderen vererbbaren Stoffwechselerkrankungen überwacht werden.
Elaprase wird wöchentlich in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse Infusion gegeben. Das Gesamtvolumen der Infusion sollte durch einen 0,2 µm In-line Filter über einen Zeitraum von 3 Stunden verabreicht werden. Dieser Zeitraum kann schrittweise auf 1 Stunde reduziert werden, wenn keine Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion beobachtet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Elaprase sollte nicht mit anderen Arzneimitteln im Infusionsschlauch infundiert werden.
Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Patienten über 65 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Dosis für Kinder und Jugendliche beträgt 0,5 mg/kg Körpergewicht wöchentlich.
Es gibt begrenzte klinische Erfahrung bei Kindern im Alter zwischen 16 Monaten bis 5 Jahren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Idursulfase oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
Mit Idursulfase behandelte Patienten können Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion entwickeln (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Während der klinischen Studien waren die häufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion Hautreaktionen (Ausschlag, Pruritus, Urtikaria), Pyrexie, Kopfschmerzen, Hypertonie und Rötung. Die Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion wurden durch eine Verminderung der Infusionsgeschwindigkeit, das Unterbrechen der Infusion oder durch Verabreichung von Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika, niedrig dosierte Corticosteroide (Prednison und Methylprednisolon) oder Verneblung von Beta-Agonisten behandelt oder gemildert. Während der klinischen Studien brach kein Patient die Behandlung aufgrund einer Infusionsreaktion ab.
Bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Atemwegserkrankung ist besondere Vorsicht bei der Verabreichung einer Infusion geboten. Diese Patienten müssen streng überwacht und die Infusionen unter entsprechenden klinischen Bedingungen verabreicht werden. Die Versorgung und Behandlung solcher Patienten ist mit der gebotenen Vorsicht durchzuführen, wobei die Anwendung von Antihistaminika und anderen sedierenden Arzneimitteln begrenzt oder streng überwacht werden muss. In manchen Fällen kann die Herbeiführung eines positiven Atemwegdrucks erforderlich sein.
Bei Patienten mit einer akuten febrilen Atemwegserkrankung ist eine Verschiebung der Infusion in Betracht zu ziehen. Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff zuführen, sollten während der Infusion diese Behandlung für den Fall einer Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion griffbereit halten.
Vorübergehende und grenzwertig positive IgE Titer wurden in Einzelfällen bei Kindern im Alter unterhalb von 7,5 Jahren festgestellt; diese Befunde sind jedoch von ungewisser klinischer Bedeutung.
Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen
Bei mit Elaprase behandelten Patienten wurden bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung allergieartige Hypersensitivitätsreaktionen inkl. anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen beobachtet, die lebensbedrohlich sein könnten. Verzögert auftretende Symptome und Anzeichen von anaphylaktoiden/anaphylaktischen Reaktionen wurden bis nach einer Zeitdauer von 24 Stunden nach einer initialen Reaktion beobachtet. Falls eine schwere allergische oder anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion auftritt, sollte die Infusion sofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden. Die heutigen medizinischen Standards für eine Notfallbehandlung sind einzuhalten. Patienten, die schwere oder wiederkehrende anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen entwickeln, erfordern möglicherweise eine längere medizinische Überwachung. Patienten, die anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen entwickelten, sollten bei erneuter Verabreichung von Elaprase mit Vorsicht behandelt werden und klinisch engmaschig überwacht werden.
Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung
Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung zeigen mit höherer Wahrscheinlichkeit eine schwere Form des Morbus Hunter (Mukopolysaccharidose Typ II) als solche mit anderen bekannten Genotypen. Bei pädiatrischen Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung besteht als Folge der Exposition mit Elaprase eine hohe Wahrscheinlichkeit, Antikörper, einschliesslich neutralisierender Antikörper, zu entwickeln. Bei Patienten mit diesem Genotyp besteht im Vergleich zu Patienten mit dem Missense-Genotyp eine höhere Wahrscheinlichkeit, infusionsbedingte Reaktionen zu entwickeln, und diese Patienten zeigen tendenziell ein verhaltenes Ansprechen im Hinblick auf die Abnahme der GAG-Werte im Urin, auf die Lebergrösse und das Milzvolumen. Einzelne Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion und hohem Antikörper-Titer konnten jedoch noch immer ein ähnliches oder besseres Ansprechen auf die Therapie erfahren als einige Patienten mit dem Genotyp einer Missense-Mutation und keiner Antikörperreaktion (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Generell entwickeln Patienten mit dem Genotyp einer Raster-/Splice-Site-Mutation Antikörperreaktionen in einem Ausmass zwischen jenen, die sich bei Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung oder Missense-Genotypen zeigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 11,1 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Mit Elaprase wurden keine formellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Da Idursulfase in den zellulären Lysosomen verstoffwechselt wird, dürfte es kein Kandidat für durch Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen sein.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine klinischen Daten zu Elaprase verabreicht während der Schwangerschaft.
Untersuchungen am Tier weisen nicht auf direkte oder indirekten schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»). Vorsicht ist anzuwenden bei der Verschreibung an schwangeren Frauen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Idursulfase in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen am Tier haben gezeigt, dass Idursulfase in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Entscheidung, ob mit dem Stillen fortgesetzt/abgebrochen wird, oder die Behandlung mit Elaprase fortgesetzt/abgebrochen wird, soll der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung mit Elaprase für die Mutter in Betracht gezogen werden.
Fertilität
Es gibt keine Studien zur Fertilität beim Menschen. In den durchgeführten Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Nebenwirkungen, die für die 32 in der 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie TKT024 der Phase II/III mit 0,5 mg/kg Elaprase wöchentlich behandelten Patienten berichtet wurden, waren nach ihrem Schweregrad fast alle leicht bis mässig schwer. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion, von denen 202 bei 22 von insgesamt 32 Patienten nach der Verabreichung von insgesamt 1580 Infusionen berichtet wurden. In der Gruppe, die Placebo erhalten hatte, wurden 128 Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei 21 von insgesamt 32 Patienten nach der Verabreichung von insgesamt 1612 Infusionen berichtet. Da während einer beliebigen Einzelinfusion mehr als eine Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion aufgetreten sein könnte, wird durch die oben genannten Zahlen das tatsächliche Auftreten von Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion wahrscheinlich überschätzt. Die infusionsbedingten Reaktionen in der Placebo-Gruppe ähnelten nach Art und Schweregrad den Reaktionen in der Behandlungsgruppe.
Nachfolgend sind diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die bei 123 Patienten beobachtet wurden, die in den Studien TKT024/TKT024EXT und HGT-ELA-038 mit der genehmigten Dosis von wöchentlich 0,5 mg/kg Idursulfase behandelt wurden. Die häufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion waren Hautreaktionen (Ausschlag, Pruritus, Urtikaria und Erythem), Pyrexie, Hitzewallungen, pfeifendes Atmen, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Übelkeit und Thoraxschmerzen. Die Häufigkeit der Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion nahm bei fortgesetzter Behandlung im Laufe der Zeit ab.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Aufgrund der Anzahl der behandelten Patienten wird das Auftreten eines Ereignisses bei einem einzelnen Patienten als häufig definiert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Unerwünschte Nebenwirkungen wurden als behandlungsbedingte Ereignisse mit vermuteter Kausalität definiert. Ausgeschlossen waren nicht ernsthafte Ereignisse, die nur einmal bei einem einzelnen Patienten berichtet wurden. Behandlungsbedingte Ereignisse, deren Vorkommen im Vergleich zu Placebo mindestens 9% häufiger war, wurden ebenfalls als unerwünschte Nebenwirkungen betrachtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (50,4%).
Häufig: Schwindel, Tremor.
Herzerkrankungen
Häufig: Zyanose, Arrhythmie*, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (10,6%).
Häufig: Hypertonie, Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: pfeifendes Atmen (17,1%), Dyspnoe (14,6%).
Häufig: Hypoxie, Bronchospasmus, Husten.
Gelegentlich: Tachypnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Erbrechen (41,5%), Abdominalschmerzen (29,3%), Übelkeit (23,6%), Durchfall (6,5%).
Häufig: geschwollene Zunge, Dyspepsie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Urtikaria (19,5%), Ausschlag (26%), Pruritus (13%), Erythem (13%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (69,9%), Thoraxschmerzen (17,9%).
Häufig: Schwellung der Infusionsstelle, Gesichtsödem, peripheres Ödem.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion (71,1%).
* siehe ernsthafte Nebenwirkungen unten.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
In den Studien wurden ernsthafte Nebenwirkungen bei insgesamt 5 Patienten berichtet, die 0,5 mg/kg Körpergewicht wöchentlich oder alle zwei Wochen erhalten hatten. Bei 4 Patienten traten während einer oder mehrerer Infusionen hypoxische Episoden auf, die eine Sauerstofftherapie bei 3 Patienten mit schwerer zugrundeliegender obstruktiver Atemwegserkrankung erforderlich machten (2 mit vorbestehender Tracheostomie). Die am schwersten wiegende Episode trat bei einem Patienten auf mit einer febrilen Atemwegserkrankung, die verbunden war mit Hypoxie während der Infusion, was zu einem kurzen Krampfanfall führte. Beim vierten Patienten, der eine weniger schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung hatte, trat kurz nach der Unterbrechung der Infusion eine spontane Verbesserung ein. Bei späteren Infusionen, die mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit vorgenommen wurden und bei denen zuvor Arzneimittel verabreicht worden waren, üblicherweise niedrig dosierte Steroide, Antihistaminika und Verneblung von Beta-Agonisten, traten diese Ereignisse nicht mehr auf. Bei dem fünften Patienten, der eine vorbestehende Herzerkrankung hatte, wurden während der Studie vorzeitiger Kammerkomplex und Lungenembolie diagnostiziert.
Es gibt Berichte nach Markteinführung über anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunogenität
In den 4 klinischen Studien TKT008, TKT018, TKT024 und TKT024EXT zusammen entwickelten 53/107 Patienten (50%) irgendwann Anti-Idursulfase-IgG-Antikörper. Von den IgG-positiven Patienten wurden 9 auch positiv auf IgM-Antikörper getestet, und 4 Patienten wurden positiv auf IgA-Antikörper getestet. Ausserdem entwickelte ein Patient, der nicht IgG-positiv war, vorübergehende IgM Antikörper und anhaltende IgA Antikörper. Die Gesamtquote für neutralisierende Antikörper betrug 24% (26/107 Patienten).
In der mit den Daten aus den Studien TKT024/024EXT durchgeführten Post-hoc-Analyse zur Immunogenität zeigte sich, dass bei 51% (32/63) der mit Elaprase 0,5 mg/kg wöchentlich behandelten Patienten mindestens 1 Blutprobe positiv auf Anti-Elaprase-Antikörper getestet worden war. Zudem wurden 37% (23/63) bei mindestens 3 aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv auf Antikörper getestet. Mindestens einmal positiv auf neutralisierende Antikörper getestet wurden 21% (13/63) der Patienten, und 13% (8/63) wurden bei mindestens 3 aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
In der klinischen Studie HGT-ELA-038 wurde die Immunogenität bei Kindern im Alter von 16 Monaten bis 7,5 Jahren untersucht. Während der 53-wöchigen Studie wies bei 67,9% (19 von 28) der Patienten mindestens eine Blutprobe Antikörper gegen Elaprase auf, und bei 57,1% (16 von 28) war der Antikörper-Test bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv. Bei 54% der Patienten wurden neutralisierende Antikörper mindestens einmal positiv getestet, und bei der Hälfte der Patienten war der Test auf neutralisierende Antikörper bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv.
Es bestand ein klarer Zusammenhang zwischen Genotyp und Immunogenität. Alle Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung entwickelten Antikörper, und die Mehrzahl von ihnen (7/8) zeigte bei mindestens drei aufeinander folgenden Besuchen auch positive Testergebnisse auf neutralisierende Antikörper. Alle Patienten mit einem Genotyp mit Raster-/Splice-Site-Mutation entwickelten Antikörper, und 4/6 von ihnen zeigten bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen auch positive Testergebnisse auf neutralisierende Antikörper. Antikörper-negative Patienten waren ausschliesslich in der Gruppe mit Genotyp mit Missense-Mutation (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften, Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt nur wenig Informationen über eine Überdosierung mit Elaprase. Die Daten deuten darauf hin, dass bei einigen Patienten eine anaphylaktoide Reaktion infolge einer Überdosierung auftreten kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB09.
Wirkungsmechanismus
Das Hunter-Syndrom ist eine X-chromosomale Erkrankung, die durch einen Mangel an dem lysosomalen Enzym Iduronat-2-Sulfatase verursacht wird. Iduronat-2-Sulfatase katabolisiert die Glykosaminoglykane (GAG) Dermatansulfat und Heparansulfat durch Abspaltung der Oligosaccharid-gebundenen Sulfat-Anteile. Da das Enzym Iduronat-2-Sulfatase bei Patienten mit Hunter-Syndrom nicht oder nur in unzureichendem Masse vorhanden ist, sammeln sich zunehmend Glykosaminoglykane in den Zellen an, was zu Zellschwellung, Organomegalie, Gewebszerstörung und Dysfunktion des Organsystems führt.
Idursulfase ist eine gereinigte Form des lysosomalen Enzyms Iduronat-2-Sulfatase. Es wird in einer menschlichen Zelllinie hergestellt und weist ein humanes Glykosylierungsprofil auf, das dem des natürlich vorkommenden Enzyms analog ist. Idursulfase wird als ein 525-Aminosäuren-Glykoprotein sezerniert und enthält 8 N-gebundene Glykosylierungsstellen, die von komplexen, hybriden Oligosaccharid-Ketten des High-Mannose-Typs besetzt werden. Idursulfase hat ein Molekulargewicht von etwa 76 Kilodalton.
Pharmakodynamik
Durch die Behandlung von Hunter-Syndrom-Patienten mit Elaprase intravenös wird exogenes Enzym zur Aufnahme in die zellulären Lysosomen zur Verfügung gestellt. Die Mannose-6-Phosphat- (M6P) Rückstände an den Oligosaccharid-Ketten ermöglichen eine spezifische Bindung des Enzyms an die M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dies führt zu einer zellulären Internalisierung des Enzyms, die auf die intrazellulären Lysosomen und die anschliessende Katabolisierung der angesammelten GAG zielt.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elaprase wurde in drei klinischen Studien gezeigt: Zwei randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien (TKT008 und TKT024) bei Erwachsenen und Kindern im Alter von über 5 Jahren, und einer offenen Studie zur Sicherheit (HGT-ELA-038) bei Kindern im Alter von 16 Monaten bis 7,5 Jahre.
Insgesamt 108 männliche Hunter-Syndrom-Patienten mit einem breiten Symptomspektrum wurden in den zwei randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studien aufgenommen; 106 Patienten setzten die Behandlung in zwei informationsoffenen Erweiterungsstudien fort.
In einer 52-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudie erhielten 96 Patienten zwischen 5 und 31 Jahren Elaprase 0,5 mg/kg wöchentlich (n=32) oder 0,5 mg/kg jede zweite Woche (n=32) oder Placebo (n=32). Die Studie umfasste Patienten mit einer dokumentierten defizienten Iduronat-2-Sulfatase-Enzymaktivität, deren forcierte Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert bei <80% lag und bei denen der Schweregrad der Erkrankung breit gestreut war.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine aus zwei Komponenten zusammengesetzte Bewertungsziffer aus der Summe der Ränge der von den prätherapeutischen Ausgangswerten bis zum Ende der Studie erfolgten Veränderungen in der Entfernung, die während eines sechsminütigen Gehtests (6-Minuten-Gehtest oder 6MWT), als Mass für die Ausdauer, zurückgelegt wurde, und der Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert, als Mass für die Lungenfunktion. Dieser Endpunkt unterschied sich bei den wöchentlich behandelten Patienten signifikant von Placebo (p=0,0049).
Zusätzliche Analysen des klinischen Nutzens wurden für einzelne Komponenten der zusammengesetzten Bewertungsziffer für den primären Endpunkt durchgeführt, für absolute Veränderungen in der FVC, Veränderungen der GAG-Spiegel im Harn, Veränderungen der Leber- und Milzvolumina, Messung der Sekundenkapazität (FEV1) und Veränderungen der linksventrikulären Masse (LVM).

Insgesamt 11 von 31 Patienten (36%) in der wöchentlich behandelten Gruppe gegenüber 5 von 31 Patienten (16%) in der Placebo-Gruppe verzeichneten eine Steigerung der FEV1 von mindestens 0,2 l bei oder vor Ende der Studie, was auf eine dosisabhängige Verbesserung bei der Atemwegsobstruktion hinweist. Die Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe konnten am Ende der Studie eine klinisch signifikante, durchschnittlich 15%-ige Verbesserung der FEV1 verzeichnen.
In der wöchentlich behandelten Gruppe konnten von den 25 Patienten mit zu Behandlungsbeginn anomal grosser Leber 80% (20 Patienten) bis zum Ende der Studie einen Rückgang des Lebervolumens auf Werte innerhalb des Normalbereichs verzeichnen.
Von den 9 Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe, die zu Behandlungsbeginn anomal grosse Milzvolumen aufwiesen, normalisierten sich die Milzvolumina bei 3 Patienten bis zum Ende der Studie.
Etwa die Hälfte der Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe (15 von 32; 47%) hatte zu Beginn eine Linksherzhypertrophie, definiert als LVM-Index >103 g/m2. Von diesen hatten 6 (40%) bis zum Ende der Studie normalisierte LVM-Werte.
In einer Verlängerung dieser Studie (TKT024EXT), bei der alle Patienten wöchentlich Idursulfase erhielten, wurden seit Behandlungsbeginn bei der Mehrheit der getesteten Zeitpunkte statistisch signifikante mittlere Steigerungen der zurückgelegten Distanz beim 6MWT (6-Minuten-Gehtest) beobachtet mit signifikanten mittleren und prozentualen Verbesserungen im Bereich von 13,7 m bis 41,5 m (maximal bei Monat 20) bzw. von 6,4% bis 13,3% (maximal bei Monat 24). Bei den meisten getesteten Zeitpunkten verbesserten diejenigen Patienten, die aus der Gruppe mit der wöchentlichen Behandlung aus der Original-TKT024 Studie stammten, ihre Gehdistanz in einem grösseren Ausmass, als die Patienten der anderen 2 Behandlungsgruppen.
Bei der Verlängerungsstudie wurden bei den meisten Visiten statistisch signifikante Verbesserungen seit Behandlungsbeginn beim absoluten FVC Volumen für alle Behandlungsgruppen kombiniert und für jede der vorangegangenen TKT024 Behandlungsgruppen festgestellt. Mittlere Veränderungen reichten von 0,07 l bis 0,31 l und in Prozent von 6,3% bis 25,5% (maximal beim Monat 30). Die mittleren und prozentualen Veränderungen seit Behandlungsbeginn waren bei allen Zeitpunkten am grössten bei der Gruppe der Patienten aus der TKT24 Studie mit der wöchentlichen Verabreichung. Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert blieben bei allen Hunter Syndrom Patienten stabil, die für 2 bis 3 Jahre mit Idursulfase 0,5 mg/kg wöchentlich behandelt wurden.
Veränderungen bei den GAG Spiegeln im Harn waren die frühesten Hinweise auf eine klinische Besserung mit der Idursulfase Behandlung und die grössten Abnahmen von GAG im Harn wurden innerhalb der ersten vier Behandlungsmonaten beobachtet. Je höher die GAG Spiegel im Harn bei Behandlungsbeginn waren, umso grösser war das Ausmass der Abnahme von GAG im Urin unter der Behandlung mit Idursulfase. Der Rückgang des Leber- und Milzvolumens, der am Ende der Studie TKT024 beobachtet wurde, hielt während der Extensionsstudie (TKT024EXT) an, unabhängig von der vorangegangenen Behandlung, der die Patienten zugewiesen waren. 72 von 94 Patienten hatten zu Behandlungsbeginn eine Hepatomegalie. Das Volumen der Leber normalisierte sich bis zum Monat 24 bei 73% (52 von 71) Patienten. Zudem nahm das mittlere Lebervolumen ab auf das fast maximale Ausmass bis zum Monat 8 bei allen vorher behandelten Patienten mit einem leichten Anstieg, der beim Monat 36 beobachtet wurde. Die Abnahmen des Lebervolumens wurden ungeachtet des Alters, der Schwere der Erkrankung, des IgG Antikörperstatus oder des Status neutralisierender Antikörper beobachtet. Das mittlere Volumen der Milz nahm nach Behandlungsbeginn mit Idursulfase ebenfalls schnell ab und verblieb während der Dauer der Extensionsstudie deutlich unter dem mittleren Volumen bei Behandlungsbeginn.
Bei der Extensionsstudie (TKT024EXT) normalisierte sich der mittlere LVM Index.
In einer Post-hoc-Analyse zur Immunogenität in den Studien TKT024 und TKT024EXT (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zeigte sich, dass bei den Patienten entweder eine Missense-Mutation oder eine Frameshift-/Nonsense-Mutation vorlag. Nach einer 105-wöchigen Elaprase-Exposition hatten weder der Antikörperstatus noch der Genotyp Auswirkungen auf die Verringerung der Leber- und Milzvolumina, auf die Entfernung, die während des sechsminütigen Gehtests zurückgelegt wurde oder auf die Messergebnisse zur forcierten Vitalkapazität. Der Rückgang der Glykosaminglykan-Ausscheidung im Harn war bei den positiv auf Antikörper getesteten Patienten geringer als bei den Patienten mit negativen Antikörper-Test-Ergebnissen. Längerfristige Auswirkungen der Antikörperentwicklung auf die klinischen Ergebnisse sind nicht bekannt.
Die Studie HGT-ELA-038 war eine offene multizentrische einarmige Studie, die ausgelegt war, die Sicherheit von Elaprase-Infusionen bei männlichen Patienten mit Morbus Hunter im Alter zwischen 16 Monaten und 7,5 Jahren zu untersuchen. Zusätzlich wurden in dieser Studie die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Elaprase bei dieser Patientenpopulation untersucht.
Die Patienten wurden in drei Altersgruppen untersucht (Alter unterhalb von 2 Jahren, 2 bis 4 Jahre alt und 5 Jahre alt oder älter).
Die Überwachung der Sicherheit erfolgte während der gesamten Studie durch die Beurteilung der unerwünschten Ereignisse (UEs), begleitenden Medikamente und chirurgischen Massnahmen, Vitalzeichen, körperlichen Untersuchungen und klinischen Labortests (klinischen Chemie, Hämatologie und Urinanalyse). Tests auf Anti-idursulfase Antikörper erfolgten bei Studienbeginn und in den Wochen 9, 18, 27, 36, 45 und 53.
Der primäre pharmakodynamische Endpunkt dieser Studie war die Messung der GAG-Ausscheidung im Urin. Die exploratorischen Wirksamkeitsendpunkte der Studie umfassten die mittlere Veränderung der Lebergrösse und des Milzvolumens, welche durch Ultraschall gemessen wurden.
In dieser Studie zeigte die Behandlung mit Elaprase je nach Altersgruppe ab Studienbeginn bis Woche 53 eine mittlere Abnahme der GAG-Werte im Urin von etwa 40 bis 60%. Die Grössenordnung der Abnahme war mit jener der früheren Registrierungsstudie Studie TKT024 vergleichbar, bei der mit der gleichen wöchentlichen Dosis Elaprase bis Woche 53 eine Abnahme von etwa 60% erzielt wurde. Abnahmen der GAG-Werte im Urin waren bei allen Altersgruppen ersichtlich, zeigten sich bereits zum Zeitpunkt der Woche 18 und setzten sich bis Woche 53 fort. Die pharmakodynamische Wirkung der Elaprase-Behandlung war gemessen am GAG-Wert im Urin bei den Patienten weniger ausgeprägt, die eine Immunreaktion auf Elaprase entwickelten.
Analysen nach Genotyp der Patienten
Patienten, bei denen Mutationsdaten für die Analyse verfügbar waren, wurden in folgenden 3 Gruppen klassifiziert: Missense-Mutation (n=13), vollständige Deletion/starke Veränderung (n=8) und Raster-/Splice-Site-Mutation (n=5).
Nach Aufnahme der Elaprase-Behandlung erfuhren alle Patientengruppen eine Abnahme der GAG-Werte im Urin. Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung zeigten eine weniger starke Abnahme der GAG-Werte im Urin als Patienten mit einem Genotyp mit Missense-Mutation.
Nach Aufnahme der Elaprase-Behandlung erfuhren alle Patientengruppen eine Abnahme von Lebergrösse und Milzvolumen. Bei Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung folgte nach der ersten Reaktion eine Zunahme der Lebergrösse, die bis Woche 53 die Werte zu Therapiebeginn erreichte, während das Milzvolumen auch zunahm, jedoch bis Woche 53 unter den Werten zu Therapiebeginn blieb. Patienten mit einem Genotyp mit Raster-/Splice-Site-Mutation zeigten die am geringsten ausgeprägte Reaktion auf Elaprase hinsichtlich Veränderungen der Lebergrösse und des Milzvolumens. Die Genotyp-abhängigen Ergebnisse entsprechen den Antikörperanalysen, die zeigten, dass Patienten mit Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern etwas weniger ausgeprägte Abnahmen der GAG-Werte im Urin, der Lebergrösse und des Milzvolumens aufwiesen.
Einzelne Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion und hohem Antikörper-Titer erfuhren jedoch noch immer ein ähnliches oder besseres Ansprechen auf die Therapie als einige Patienten mit dem Genotyp einer Missense-Mutation und keiner Antikörperreaktion.
Es existieren keine klinischen Daten, die einen Nutzen hinsichtlich der neurologischen Manifestationen der Erkrankung aufzeigen könnten.
Die Heim-Verabreichung der Elaprase-Infusion kann für diejenigen Patienten in Betracht gezogen werden, die die Infusion gut vertragen.

Pharmakokinetik

Absorption
Idursulfase wird durch selektive rezeptorvermittelte Mechanismen aufgenommen, wobei eine Bindung an die Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren erfolgt.
Distribution
Nach der Internalisierung durch die Zellen ist das Enzym innerhalb der zellulären Lysosomen lokalisiert und begrenzt dadurch die Verteilung des Proteins.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Der Abbau von Idursulfase erfolgt über allgemein gut bekannte Mechanismen der Proteinhydrolyse und erzeugt dabei kleine Peptide und Aminosäuren. Daher ist nicht zu erwarten, dass Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik von Idursulfase beeinträchtigen.
In den folgenden Tabellen sind die pharmakokinetischen Parameter als Funktion von Alter und Körpergewicht ersichtlich, die nach der ersten Infusion in Woche 1 der Studien TKT024 (Arm mit 0,5 mg/kg) und HGT-ELA-038 berechnet wurden.
In der Studie TKT024 wurden die Patienten nach Alter eingeteilt in: pädiatrisch (5 bis 11 Jahre; n=11), jugendlich (12 bis 18 Jahre; n=8) und erwachsen (>18 Jahre; n=9).
In Woche 1 zeigten sich mit Elaprase vergleichbare systemische Aufnahme- (d.h. Cmax und AUC0-∞) und Ausscheidungsraten (d.h. Clearance CL) in allen verschiedenen Altersgruppen.
Es ist anzumerken, dass Antikörper-positive Patienten in der HGT-ELA-038-Studie mit messbaren Serumkonzentrationswerten (n=8) wesentlich höhere Ausscheidungsraten in Woche 27 zeigten als in Woche 1.
Pharmakokinetische Parameter in Woche 1 als Funktion des Alters in den Studien TKT024 und HGT-ELA-038

Die Patienten in den Studien TKT024 und HGT-ELA-038 wurden auch in fünf Gewichtskategorien eingeteilt: <20 kg, ≥20 und <30 kg, ≥30 und <40 kg, ≥40 und <50 kg und ≥50 kg.
Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Elaprase waren in allen verschiedenen Gewichtsgruppen vergleichbar. Die Ergebnisse zeigen, dass die systemischen Gesamtexpositions- und Ausscheidungsraten von Elaprase nicht vom Körpergewicht abhängig sind. Es wurde jedoch in den niedrigsten Gewichtsgruppen ein höheres Verteilungsvolumen im steady state (Vss) beobachtet.
Pharmakokinetische Parameter in Woche 1 als Funktion des Körpergewichts in den Studien TKT024 und HGT-ELA-038

Insgesamt gab es keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen systemischen Aufnahme- oder Ausscheidungsraten und dem Alter oder dem Körpergewicht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einzeldosis, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
3 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 5 ml Durchstechflasche (Glas vom Typ I) mit einem Stopfen (Fluorharz-beschichteter Butyl-Stopfen), einer aus einem Stück bestehenden Versiegelung und einem blauen Schnappdeckel.
Jede Durchstechflasche Elaprase ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und enthält 6 mg Idursulfase in 3 ml Lösung. Elaprase ist zur intravenösen Infusion bestimmt und muss vor der Anwendung in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Infusionslösung verdünnt werden. Das Gesamtvolumen der Infusion sollte durch einen 0,2 µm In-line Filter verabreicht werden.
Elaprase ist gemäss den folgenden Anweisungen vorzubereiten und anzuwenden. Die aseptische Technik ist einzuhalten.
·Die zur Verdünnung benötigte Anzahl Durchstechflaschen anhand des individuellen Gewichts des Patienten und der empfohlenen Dosis von 0,5 mg/kg bestimmen.
·Nicht verwenden, wenn die Lösung in den Durchstechflaschen verfärbt ist oder Feststoffteilchen darin vorhanden sind. Nicht schütteln.
·Das berechnete Volumen von Elaprase aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschen entnehmen.
·Das benötigte Gesamtvolumen von Elaprase in 100 ml einer 9 mg/ml (0,9%igen) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnen. Es muss darauf geachtet werden, die Sterilität der präparierten Lösungen sicherzustellen, da Elaprase keine Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthält. Nach der Verdünnung die Lösung vorsichtig mischen, aber nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57916 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 6 mg.
Packung mit 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

März 2022