Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB09.
Wirkungsmechanismus
Das Hunter-Syndrom ist eine X-chromosomale Erkrankung, die durch einen Mangel an dem lysosomalen Enzym Iduronat-2-Sulfatase verursacht wird. Iduronat-2-Sulfatase katabolisiert die Glykosaminoglykane (GAG) Dermatansulfat und Heparansulfat durch Abspaltung der Oligosaccharid-gebundenen Sulfat-Anteile. Da das Enzym Iduronat-2-Sulfatase bei Patienten mit Hunter-Syndrom nicht oder nur in unzureichendem Masse vorhanden ist, sammeln sich zunehmend Glykosaminoglykane in den Zellen an, was zu Zellschwellung, Organomegalie, Gewebszerstörung und Dysfunktion des Organsystems führt.
Idursulfase ist eine gereinigte Form des lysosomalen Enzyms Iduronat-2-Sulfatase. Es wird in einer menschlichen Zelllinie hergestellt und weist ein humanes Glykosylierungsprofil auf, das dem des natürlich vorkommenden Enzyms analog ist. Idursulfase wird als ein 525-Aminosäuren-Glykoprotein sezerniert und enthält 8 N-gebundene Glykosylierungsstellen, die von komplexen, hybriden Oligosaccharid-Ketten des High-Mannose-Typs besetzt werden. Idursulfase hat ein Molekulargewicht von etwa 76 Kilodalton.
Pharmakodynamik
Durch die Behandlung von Hunter-Syndrom-Patienten mit Elaprase intravenös wird exogenes Enzym zur Aufnahme in die zellulären Lysosomen zur Verfügung gestellt. Die Mannose-6-Phosphat- (M6P) Rückstände an den Oligosaccharid-Ketten ermöglichen eine spezifische Bindung des Enzyms an die M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dies führt zu einer zellulären Internalisierung des Enzyms, die auf die intrazellulären Lysosomen und die anschliessende Katabolisierung der angesammelten GAG zielt.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elaprase wurde in drei klinischen Studien gezeigt: Zwei randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien (TKT008 und TKT024) bei Erwachsenen und Kindern im Alter von über 5 Jahren, und einer offenen Studie zur Sicherheit (HGT-ELA-038) bei Kindern im Alter von 16 Monaten bis 7,5 Jahre.
Insgesamt 108 männliche Hunter-Syndrom-Patienten mit einem breiten Symptomspektrum wurden in den zwei randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studien aufgenommen; 106 Patienten setzten die Behandlung in zwei informationsoffenen Erweiterungsstudien fort.
In einer 52-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudie erhielten 96 Patienten zwischen 5 und 31 Jahren Elaprase 0,5 mg/kg wöchentlich (n=32) oder 0,5 mg/kg jede zweite Woche (n=32) oder Placebo (n=32). Die Studie umfasste Patienten mit einer dokumentierten defizienten Iduronat-2-Sulfatase-Enzymaktivität, deren forcierte Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert bei <80% lag und bei denen der Schweregrad der Erkrankung breit gestreut war.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine aus zwei Komponenten zusammengesetzte Bewertungsziffer aus der Summe der Ränge der von den prätherapeutischen Ausgangswerten bis zum Ende der Studie erfolgten Veränderungen in der Entfernung, die während eines sechsminütigen Gehtests (6-Minuten-Gehtest oder 6MWT), als Mass für die Ausdauer, zurückgelegt wurde, und der Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert, als Mass für die Lungenfunktion. Dieser Endpunkt unterschied sich bei den wöchentlich behandelten Patienten signifikant von Placebo (p=0,0049).
Zusätzliche Analysen des klinischen Nutzens wurden für einzelne Komponenten der zusammengesetzten Bewertungsziffer für den primären Endpunkt durchgeführt, für absolute Veränderungen in der FVC, Veränderungen der GAG-Spiegel im Harn, Veränderungen der Leber- und Milzvolumina, Messung der Sekundenkapazität (FEV1) und Veränderungen der linksventrikulären Masse (LVM).

Insgesamt 11 von 31 Patienten (36%) in der wöchentlich behandelten Gruppe gegenüber 5 von 31 Patienten (16%) in der Placebo-Gruppe verzeichneten eine Steigerung der FEV1 von mindestens 0,2 l bei oder vor Ende der Studie, was auf eine dosisabhängige Verbesserung bei der Atemwegsobstruktion hinweist. Die Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe konnten am Ende der Studie eine klinisch signifikante, durchschnittlich 15%-ige Verbesserung der FEV1 verzeichnen.
In der wöchentlich behandelten Gruppe konnten von den 25 Patienten mit zu Behandlungsbeginn anomal grosser Leber 80% (20 Patienten) bis zum Ende der Studie einen Rückgang des Lebervolumens auf Werte innerhalb des Normalbereichs verzeichnen.
Von den 9 Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe, die zu Behandlungsbeginn anomal grosse Milzvolumen aufwiesen, normalisierten sich die Milzvolumina bei 3 Patienten bis zum Ende der Studie.
Etwa die Hälfte der Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe (15 von 32; 47%) hatte zu Beginn eine Linksherzhypertrophie, definiert als LVM-Index >103 g/m2. Von diesen hatten 6 (40%) bis zum Ende der Studie normalisierte LVM-Werte.
In einer Verlängerung dieser Studie (TKT024EXT), bei der alle Patienten wöchentlich Idursulfase erhielten, wurden seit Behandlungsbeginn bei der Mehrheit der getesteten Zeitpunkte statistisch signifikante mittlere Steigerungen der zurückgelegten Distanz beim 6MWT (6-Minuten-Gehtest) beobachtet mit signifikanten mittleren und prozentualen Verbesserungen im Bereich von 13,7 m bis 41,5 m (maximal bei Monat 20) bzw. von 6,4% bis 13,3% (maximal bei Monat 24). Bei den meisten getesteten Zeitpunkten verbesserten diejenigen Patienten, die aus der Gruppe mit der wöchentlichen Behandlung aus der Original-TKT024 Studie stammten, ihre Gehdistanz in einem grösseren Ausmass, als die Patienten der anderen 2 Behandlungsgruppen.
Bei der Verlängerungsstudie wurden bei den meisten Visiten statistisch signifikante Verbesserungen seit Behandlungsbeginn beim absoluten FVC Volumen für alle Behandlungsgruppen kombiniert und für jede der vorangegangenen TKT024 Behandlungsgruppen festgestellt. Mittlere Veränderungen reichten von 0,07 l bis 0,31 l und in Prozent von 6,3% bis 25,5% (maximal beim Monat 30). Die mittleren und prozentualen Veränderungen seit Behandlungsbeginn waren bei allen Zeitpunkten am grössten bei der Gruppe der Patienten aus der TKT24 Studie mit der wöchentlichen Verabreichung. Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert blieben bei allen Hunter Syndrom Patienten stabil, die für 2 bis 3 Jahre mit Idursulfase 0,5 mg/kg wöchentlich behandelt wurden.
Veränderungen bei den GAG Spiegeln im Harn waren die frühesten Hinweise auf eine klinische Besserung mit der Idursulfase Behandlung und die grössten Abnahmen von GAG im Harn wurden innerhalb der ersten vier Behandlungsmonaten beobachtet. Je höher die GAG Spiegel im Harn bei Behandlungsbeginn waren, umso grösser war das Ausmass der Abnahme von GAG im Urin unter der Behandlung mit Idursulfase. Der Rückgang des Leber- und Milzvolumens, der am Ende der Studie TKT024 beobachtet wurde, hielt während der Extensionsstudie (TKT024EXT) an, unabhängig von der vorangegangenen Behandlung, der die Patienten zugewiesen waren. 72 von 94 Patienten hatten zu Behandlungsbeginn eine Hepatomegalie. Das Volumen der Leber normalisierte sich bis zum Monat 24 bei 73% (52 von 71) Patienten. Zudem nahm das mittlere Lebervolumen ab auf das fast maximale Ausmass bis zum Monat 8 bei allen vorher behandelten Patienten mit einem leichten Anstieg, der beim Monat 36 beobachtet wurde. Die Abnahmen des Lebervolumens wurden ungeachtet des Alters, der Schwere der Erkrankung, des IgG Antikörperstatus oder des Status neutralisierender Antikörper beobachtet. Das mittlere Volumen der Milz nahm nach Behandlungsbeginn mit Idursulfase ebenfalls schnell ab und verblieb während der Dauer der Extensionsstudie deutlich unter dem mittleren Volumen bei Behandlungsbeginn.
Bei der Extensionsstudie (TKT024EXT) normalisierte sich der mittlere LVM Index.
In einer Post-hoc-Analyse zur Immunogenität in den Studien TKT024 und TKT024EXT (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zeigte sich, dass bei den Patienten entweder eine Missense-Mutation oder eine Frameshift-/Nonsense-Mutation vorlag. Nach einer 105-wöchigen Elaprase-Exposition hatten weder der Antikörperstatus noch der Genotyp Auswirkungen auf die Verringerung der Leber- und Milzvolumina, auf die Entfernung, die während des sechsminütigen Gehtests zurückgelegt wurde oder auf die Messergebnisse zur forcierten Vitalkapazität. Der Rückgang der Glykosaminglykan-Ausscheidung im Harn war bei den positiv auf Antikörper getesteten Patienten geringer als bei den Patienten mit negativen Antikörper-Test-Ergebnissen. Längerfristige Auswirkungen der Antikörperentwicklung auf die klinischen Ergebnisse sind nicht bekannt.
Die Studie HGT-ELA-038 war eine offene multizentrische einarmige Studie, die ausgelegt war, die Sicherheit von Elaprase-Infusionen bei männlichen Patienten mit Morbus Hunter im Alter zwischen 16 Monaten und 7,5 Jahren zu untersuchen. Zusätzlich wurden in dieser Studie die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Elaprase bei dieser Patientenpopulation untersucht.
Die Patienten wurden in drei Altersgruppen untersucht (Alter unterhalb von 2 Jahren, 2 bis 4 Jahre alt und 5 Jahre alt oder älter).
Die Überwachung der Sicherheit erfolgte während der gesamten Studie durch die Beurteilung der unerwünschten Ereignisse (UEs), begleitenden Medikamente und chirurgischen Massnahmen, Vitalzeichen, körperlichen Untersuchungen und klinischen Labortests (klinischen Chemie, Hämatologie und Urinanalyse). Tests auf Anti-idursulfase Antikörper erfolgten bei Studienbeginn und in den Wochen 9, 18, 27, 36, 45 und 53.
Der primäre pharmakodynamische Endpunkt dieser Studie war die Messung der GAG-Ausscheidung im Urin. Die exploratorischen Wirksamkeitsendpunkte der Studie umfassten die mittlere Veränderung der Lebergrösse und des Milzvolumens, welche durch Ultraschall gemessen wurden.
In dieser Studie zeigte die Behandlung mit Elaprase je nach Altersgruppe ab Studienbeginn bis Woche 53 eine mittlere Abnahme der GAG-Werte im Urin von etwa 40 bis 60%. Die Grössenordnung der Abnahme war mit jener der früheren Registrierungsstudie Studie TKT024 vergleichbar, bei der mit der gleichen wöchentlichen Dosis Elaprase bis Woche 53 eine Abnahme von etwa 60% erzielt wurde. Abnahmen der GAG-Werte im Urin waren bei allen Altersgruppen ersichtlich, zeigten sich bereits zum Zeitpunkt der Woche 18 und setzten sich bis Woche 53 fort. Die pharmakodynamische Wirkung der Elaprase-Behandlung war gemessen am GAG-Wert im Urin bei den Patienten weniger ausgeprägt, die eine Immunreaktion auf Elaprase entwickelten.
Analysen nach Genotyp der Patienten
Patienten, bei denen Mutationsdaten für die Analyse verfügbar waren, wurden in folgenden 3 Gruppen klassifiziert: Missense-Mutation (n=13), vollständige Deletion/starke Veränderung (n=8) und Raster-/Splice-Site-Mutation (n=5).
Nach Aufnahme der Elaprase-Behandlung erfuhren alle Patientengruppen eine Abnahme der GAG-Werte im Urin. Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung zeigten eine weniger starke Abnahme der GAG-Werte im Urin als Patienten mit einem Genotyp mit Missense-Mutation.
Nach Aufnahme der Elaprase-Behandlung erfuhren alle Patientengruppen eine Abnahme von Lebergrösse und Milzvolumen. Bei Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion/starker Veränderung folgte nach der ersten Reaktion eine Zunahme der Lebergrösse, die bis Woche 53 die Werte zu Therapiebeginn erreichte, während das Milzvolumen auch zunahm, jedoch bis Woche 53 unter den Werten zu Therapiebeginn blieb. Patienten mit einem Genotyp mit Raster-/Splice-Site-Mutation zeigten die am geringsten ausgeprägte Reaktion auf Elaprase hinsichtlich Veränderungen der Lebergrösse und des Milzvolumens. Die Genotyp-abhängigen Ergebnisse entsprechen den Antikörperanalysen, die zeigten, dass Patienten mit Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern etwas weniger ausgeprägte Abnahmen der GAG-Werte im Urin, der Lebergrösse und des Milzvolumens aufwiesen.
Einzelne Patienten mit einem Genotyp mit vollständiger Deletion und hohem Antikörper-Titer erfuhren jedoch noch immer ein ähnliches oder besseres Ansprechen auf die Therapie als einige Patienten mit dem Genotyp einer Missense-Mutation und keiner Antikörperreaktion.
Es existieren keine klinischen Daten, die einen Nutzen hinsichtlich der neurologischen Manifestationen der Erkrankung aufzeigen könnten.
Die Heim-Verabreichung der Elaprase-Infusion kann für diejenigen Patienten in Betracht gezogen werden, die die Infusion gut vertragen.