Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EH01
Wirkungsmechanismus
Lapatinib ist ein Hemmer der Tyrosinkinasedomänen von EGF- (ErbB1-) und ErbB2- (HER2-) Rezeptoren. Es hemmt das Wachstum ErbB-positiver Tumore sowohl unter In vitro-Bedingungen als auch in verschiedenen Tiermodellen.
In vitro wurde bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit 5-FU ein additiver Effekt bei vier ErbB–positiven Tumorzelllinien festgestellt.
Lapatinib zeigte in vitro keine Kreuzresistenz mit Trastuzumab.
Kardiale Elektrophysiologie
QT-Verlängerung
Studie EGF114271
Die Wirkungen von Lapatinib auf das QT-Intervall wurden anhand einer einzelverblindeten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit einzelner Sequenz (Placebo und aktive Behandlung) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beurteilt (N=58). Während der viertägigen Behandlungsperiode wurden drei Dosierungen mit passendem Placebo in Abständen von 12 Stunden verabreicht, und zwar am Morgen und Abend von Tag 1 und am Morgen von Tag 2. Es folgten drei Dosierungen Lapatinib 2000 mg, verabreicht auf dieselbe Weise. Messwerte von EKGs und pharmakokinetischen Proben wurden bei der Baseline und zu gleichen Zeitpunkten an Tag 2 und Tag 4 erfasst.
In der evaluierbaren Population (N=37) betrug der maximale mittlere ΔΔQTcF-Wert (90 % KI) 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosierung mit Lapatinib 2000 mg. Der ΔΔQTcF-Wert überschritt den Grenzwert von 5 ms und die oberen 90%-KI-Grenzen überschritten den Grenzwert von 10 ms an mehreren Zeitpunkten. Die Ergebnisse der PD-Population (n=52) entsprachen denen der evaluierbaren Population (maximaler mittlerer ΔΔQTcF-Wert (90 % KI) 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosierung mit Lapatinib. PK- und PD-Analysen bestätigten das Vorliegen eines positiven Zusammenhangs zwischen Lapatinib-Plasmakonzentrationen und ΔΔQTcF.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass Lapatinib in bestimmten Situationen weniger wirksam ist als Behandlungsregime auf Basis von Trastuzumab.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lapatinib in Kombination mit Capecitabine wurde in einer offenen, randomisierten Studie (EGF100151) bei Patientinnen mit ErbB2- (HER2-) überexprimierendem (IHC3+ oder IHC2+ verifiziert mit FISH), lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom mit Progression nach Behandlung mit Trastuzumab, Anthrazyklinen und Taxanen untersucht.
Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Lapatinib 1250 mg täglich plus Capecitabine 2000 mg/m2 täglich oder mit Capecitabine alleine 2500 mg/m2 täglich behandelt. Lapatinib wurde jeden Tag, Capecitabine an Tag 1-14 der 21-tägigen Zyklen verabreicht.
Der Primärendpunkt war «Time to Progression» (TTP). Aufgrund der Resultate einer zum Voraus definierten Interimanalyse wurde der Einschluss weiterer Patientinnen auf Anraten eines unabhängigen «Data Monitoring» Komitees gestoppt. Zu diesem Zeitpunkt waren 399 Patientinnen randomisiert worden.
In der unabhängigen Interimanalyse war die TTP unter der Kombinationstherapie Lapatinib + Capecitabine der Monotherapie mit Capecitabine signifikant überlegen (36,7 vs. 19,1 Wochen, Hazard Ratio 0,49 (CI 0,34, 0,71), p=0,00008). Bei der Beurteilung der TTP durch die Prüfärzte waren die Unterschiede etwas geringer (25,3 vs. 18,9 Wochen, Hazard Ratio 0,63 (CI 0,44, 0,89), p=0,007). In der aktualisierten Analyse (zum Zeitpunkt, da der Einschluss von Patientinnen gestoppt worden war) betrug in der unabhängigen Analyse die TTP bei Kombinationstherapie vs. Capecitabine 27,1 vs. 18,6 Wochen (HR 0,57 (CI 0,43, 0,77) p=0,0001). Die Ansprechrate lag bei 23,7% vs. 13,9% p=0,017. ZNS Rezidive waren unter Kombinationstherapie mit 2% niedriger als unter Capecitabine 7%. Im Gesamtüberleben fand sich mit 67,7 vs. 66,6 Wochen (HR 0,78 (CI 0,55, 1,12) p=0,177) kein signifikanter Vorteil.
In zwei weiteren Studien mit Lapatinib Monotherapie mit 78 bzw. 150 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom nach Versagen einer Trastuzumab Therapie lagen in den verabreichten Dosierungen von Lapatinib 1250 mg oder 1500 mg die Ansprechraten (Primärendpunkt) bei 5% bzw. 1.4%.
Eine randomisierte Phase-III-Studie (EGF111438), welche die Wirkung der Kombination von Lapatinib mit Capecitabin im Vergleich zur Kombination von Trastuzumab mit Capecitabine auf die Inzidenz von im ZNS lokalisierten Erstrezidiven bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs untersuchte, wurde vorzeitig abgebrochen. Es liegen Ergebnisse einer planmässigen Zwischenanalyse (n = 475) vor. Das progressionsfreie Überleben betrug 6,6 Monate im Behandlungsarm mit Lapatinib und 8,0 Monate im Behandlungsarm mit Trastuzumab (HR = 1,3 [95%-KI: 1,0; 1,7]). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war das Gesamtüberleben im Behandlungsarm mit Lapatinib plus Capecitabin im Median geringer als im Behandlungsarm mit Trastuzumab plus Capecitabin (HR = 1,58 [95%-KI: 1,07; 2,32]). Die endgültigen Ergebnisse der Studie zeigen ein Gesamtüberleben von 22.7 vs. 27.3 Monate (HR = 1,34 [95%-KI: 0.95; 1,90], p=0.095).
Die Inzidenz von ZNS-Ereignissen war gering, mit 3.2% im Behandlungsarm mit Lapatinib und 4.8% im Behandlungsarm mit Trastuzumab.