AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Methoxsalenum.
Hilfsstoffe: Ethanolum anhydricum 37,48 mg, Propylenglycolum, Acidum aceticum glaciale, Natrii acetas trihydricus, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur extrakorporalen Anwendung: Durchstechflasche zu 200 µg/10 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Verbindung mit dem UVAR XTS Photopherese-System zur palliativen Behandlung der Hautmanifestationen (Patch-Plaque, ausgedehnte Plaque, Erythrodermie) von kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) bei Patienten, die auf andere Behandlungsformen nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit bei Mykosis fungoides ist nicht belegt.

Dosierung/Anwendung

Uvadex soll nur an Spezialzentren in Verbindung mit dem UVAR XTS Photopherese-System und von Ärzten mit entsprechender Erfahrung angewendet werden.
Vor der Anwendung soll das Benutzerhandbuch des UVAR XTS-Systems konsultiert werden.
Uvadex darf dem Patienten nicht direkt injiziert werden.
Beim Photopherese-Prozess wird der Patient zur Zellseparation an das UVAR XTS Gerät angeschlossen. Der buffy coat wird im Photoaktivierungsbeutel, der sich an der Seite des UVAR XTS Gerätes befindet, gesammelt. Die Sammlung des buffy coat wird je nach UVAR XTS Gerät drei- oder sechsmal wiederholt.
Bei jeder Photopherese-Behandlung mit Uvadex wird die Dosierung von Uvadex dem Volumen des buffy coat entsprechend mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:
Volumen Uvadex in ml = Volumen des buffy coat in ml × 0,017.
Uvadex (minimal effektive Konzentration 50 µg/ml) wird vor der Photoaktivierungsphase in den Zirkulationsbeutel injiziert. Während der Photoaktivierung zirkuliert das leukozytenangereicherte Blut maximal 90 Minuten lang kontinuierlich in der Photoaktivierungskammer (Photozeptor) und wird dabei einer Bestrahlung mit UVA-Licht (1–2 J/cm²) aus zwei UVA-Lampenbänken ausgesetzt.
Am Ende des Photoaktivierungszyklus werden die photoaktivierten Zellen dem Patienten durch Tropfinfusion reinfundiert; die empfohlene Reinfusionsdauer beträgt 15–20 Minuten. Die gesamte Photopherese-Prozedur dauert 2 bis 3 Stunden.
Die Behandlung des Patienten sollte jeden Monat an zwei aufeinander folgenden Tagen über einen Zeitraum von sechs Monaten erfolgen. Bei Patienten, die nach acht Behandlungssitzungen (4 Monaten) keine adäquate Reaktion auf die Behandlung zeigen, kann die Behandlungsfrequenz für die nächsten drei Monate auf zwei aufeinanderfolgende Tage alle zwei Wochen erhöht werden.
Die Anzahl der durchgeführten Photopherese-Sitzungen sollte 20 Sitzungen innerhalb von sechs Monaten nicht übersteigen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Uvadex wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen») und in der Pädiatrie nicht klinisch geprüft.

Kontraindikationen

– Überempfindlichkeit gegenüber Methoxsalen, anderen Psoralenen oder einem der Hilfsstoffe.
– Melanom, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom im ORL-Bereich.
– Schwangerschaft und Stillzeit.
– Aphakie (bei vorliegendem Katarakt muss eine Beurteilung durch den Ophthalmologen erfolgen).
– Photosensibilität wie bei Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes oder Albinismus.
– Herzinsuffizienz NYHA II–IV.
– Leukozyten über 25’000 Zellen/mm³.
– Zustand nach Splenektomie.
– Leber- oder Nierenerkrankungen.
– Gerinnungsstörungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sollten während des Verfahrens unplanmässige Schädigungen des Blutes auftreten, (z.B. Erwärmung auf >43 °C), darf das Blut dem Patienten nicht reinfundiert werden.
Hochdosierte UVA-Bestrahlung verursacht Katarakt bei Tieren. Ist die Linse einer UVA-Strahlung ausgesetzt, während Methoxsalen in der Linse vorhanden ist, kann die photochemische Wirkung zu einer irreversiblen Bindung von Methoxsalen an die Protein- und DNA-Komponenten der Linse führen. Aus diesem Grund sollten die Augen des Patienten während der Behandlung und der darauf folgenden 24 Stunden durch eine rundum abschliessende, UVA-undurchlässige Sonnenbrille geschützt werden.
Der Grad der Phototoxiziät bei Behandlung mit Uvadex ist nicht untersucht worden. Daher sollen die Patienten sich während der nächsten 24 Stunden nach der Photopherese-Behandlung nicht dem Sonnenlicht aussetzen.

Interaktionen

Methoxsalen kann hepatische Enzyme sowohl induzieren als auch inhibieren, beim Menschen ist es vorrangig stark inhibierend. Daher sind Interaktionen zwischen Methoxsalen und Arzneimitteln, die über Cytochrom P450 metabolisiert werden, zu erwarten. Die Plasmaspiegel von Koffein, Phenazon (Antipyrin) und Paracetamol können unter Methoxsalen-Behandlung deutlich erhöht sein.
Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, die eine begleitende Therapie (topisch oder systemisch) mit bekannten photosensibilisierend wirkenden Arzneimitteln erhalten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine humanmedizinischen Erfahrungen mit der Verwendung von Uvadex während der Schwangerschaft. Bei Tieren kann Methoxsalen fötale Schädigungen verursachen.
Uvadex ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die mit Uvadex behandelt werden, sollen wirksame empfängnisverhütende Massnahmen anwenden, und zwar sowohl während als auch bis 6 Monate nach Beendigung der Photopherese-Therapie.
Es ist nicht bekannt, ob Methoxsalen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher und aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften ist Uvadex während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da die Möglichkeit von Kreislaufstörungen besteht und die Patienten im Anschluss an die Photopherese-Behandlung dunkle Sonnenbrillen tragen sollen, sollen die Patienten unmittelbar nach der Behandlung keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

In der mit Uvadex durchgeführten klinischen Studie waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend und in den meisten Fällen standen sie im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Pathologie. Übelkeit und Erbrechen (die üblicherweise mit der oralen Verabreichung von Methoxsalen in Verbindung gebracht werden) traten jeweils nur einmal bei zwei Patienten auf (entspricht einer Häufigkeit von 3,9%).

Häufigkeitsangaben
Gelegentlich: ≥0,1 bis <1%; selten: ≥0,01 bis <0,1%, sehr selten: <0,01%.

Immunsystem
Selten: Immunsuppression (Auftreten von antinukleären Antikörpern, Lupus erythematodes, Pemphigoid).

Psychische Störungen
Gelegentlich: Depressionen.

Nervensystem
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen.

Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Magen-/Darmbeschwerden.

Haut und subkutanes Gewebe
Bei Überdosierung von Methoxsalen oder UVA können Hautverbrennungen 1.–2. Grades auftreten. Bei diesen evtl. auftretenden sonnenbrandähnlichen Hauterscheinungen sind für wenige Tage die therapeutischen Anwendungen zu unterbrechen. Ergänzend können die geröteten Stellen mit entzündungshemmenden Präparaten (z.B. Kortikosteroide) behandelt werden.
Wenn Juckreiz während der Behandlung auftritt, kann zur Linderung eine Fettcrème angewendet werden. Gegebenenfalls ist die Einnahme eines juckreizstillenden Präparats (Antihistaminikum) zweckmässig.
Weitere gelegentliche Nebenwirkungen sind aktinische Lentigines und möglicherweise auch eine beschleunigte Hautalterung.
Da ein Zusammenhang zwischen langjähriger PUVA-Therapie und einem vermehrten Auftreten von Tumoren diskutiert wird, muss auch nach Abschluss der Therapie eine entsprechende Überwachung des Patienten erfolgen: Bei Patienten, die mehr als 250 Behandlungen erhalten hatten, wurden mit grosser Latenz vereinzelt Fälle von malignen Melanomen dokumentiert.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von Methoxsalen sollte der Patient mindestens 24 Stunden in einem abgedunkelten Raum verbringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AX
Methoxsalen (8-Methoxypsoralen) ist ein Furanocumarin und bildet unter dem Einfluss von UVA-Licht mit DNA-Pyrimidinbasen, Proteinen und Lipiden Photoaddukte. Uvadex wird zur extrakorporalen Photochemotherapie in Verbindung mit dem UVAR XTS Photopherese-System eingesetzt. Es wird unter Bestrahlung mit UVA-Licht und dem buffy coat zugesetzt. Die Bildung der Photoaddukte führt zur Zerstörung der Lymphozyten durch Apoptose innerhalb eines Zeitraums von etwa 72 Stunden. Der Mechanismus der Antitumorwirkung ist bisher nicht geklärt. In vitro ist eine klare Beziehung des Effekts zur Konzentration von Methoxsalen und der Dosis von UVA gezeigt.

Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Uvadex ist lediglich in einer einarmigen, unkontrollierten, offenen Studie in mehreren Prüfzentren an 51 Patienten mit Hautmanifestationen von kutanem T-Zell-Lymphom gezeigt worden. Patienten mit Tumoren von 5 mm Durchmesser oder grösseren Tumoren und Patienten, bei denen eine Beteiligung von Leber, Milz, Knochenmark oder anderen inneren Organen vorlag, waren aus dieser Studie ausgeschlossen. Innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung zeigten 17 von 51 Patienten (33%) eine adäquate klinische Reaktion mit Rückbildung der Hautmanifestationen.
Als adäquate Reaktion wird eine 25%ige Verbesserung des Skin-Score (siehe unten) betrachtet, die über mindestens 4 Wochen anhält.
Ermittlung des Skin-Score: Die Schwere von Hautläsionen (0 = normal bis 4 = schwer) wird für jedes der 29 Areale der Körperoberfläche (ähnlich wie bei der Einschätzung des Schweregrades von Verbrennungen) ermittelt. Der Schwereindex wird dann mit dem Prozentwert der gesamten Körperoberfläche dieses Bereichs multipliziert; die Werte der einzelnen Regionen werden addiert, das Ergebnis ist der Skin-Score.
Eine 25%ige Verbesserung ist eine klinisch relevante Veränderung, die typischerweise mit dem Ausmass der allgemeinen Krankheitsbelastung (Grad der Beeinträchtigung von Blut und Lymphknoten durch maligne T-Lymphozyten) in Verbindung gebracht wird, da eine Verbesserung der Hautmanifestationen der Erkrankung mit einer Verbesserung hinsichtlich der systemischen Erkrankung einhergeht. Um eine Verwechslung einer kurzzeitigen, mässigen Zu- und Abnahme der Hautläsionen mit einer echten Verbesserung zu vermeiden, müssen positive Veränderungen mindestens vier Wochen lang anhalten, um als klinisch relevant betrachtet werden zu können.
Bei Mykosis fungoides liegen keine Erfahrungen vor.

Pharmakokinetik

In den klinischen Studien, die mit Uvadex durchgeführt wurden, waren die Methoxsalen-Konzentrationen im Plasma 30 Minuten nach der Reinfusion der photoaktivierten Zellen bei 82% der 754 gemessenen Proben kleiner als 10 ng/ml. Der mittlere Methoxsalen-Spiegel im Plasma betrug etwa 25 ng/ml.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Methoxsalen beträgt 0,5 l/kg. Die Bindung an Plasmaproteine (v.a. Albumin) ist mit 80–90% hoch.

Metabolismus
Methoxsalen wird extensiv in der Leber metabolisiert (Oxidation, Carboxylierung, Hydroxylierung, Glucuronidierung). Die Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv.

Elimination
Die Ausscheidung der Metabolite erfolgt überwiegend über den Urin (74% der Radioaktivität im Urin, 14% in den Faeces). Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie bei älteren und pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Präklinische Wirkungen wurden nur bei Expositionen beobachtet, die signifikant über der maximalen Exposition beim Menschen lagen, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Verwendung hinweist.
Das Ergebnis einer vierwöchigen Toxizitätsstudie an Hunden, die einer extrakorporalen Photopherese bei 1–2 J/cm² in insgesamt acht Sitzungen unterzogen wurden, wobei Uvadex in Konzentrationen von 100 und 500 ng/ml dem buffy coat hinzugefügt wurde, hat keine Manifestationen von Toxizität ergeben.
Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten weisen darauf hin, dass Methoxsalen das fötale Wachstum, die Lebensfähigkeit und die morphologische Entwicklung bei Dosierungen, die eine signifikante Toxizität der Muttertiere verursachen, ungünstig beeinflusst.
Das Potenzial für Phototoxizität ist an Tiermodellen ausführlich untersucht worden. Manifestationen von phototoxischen Reaktionen wurden in Haut und Auge nach oraler Verabreichung sowie in der Leber nach intraperitonealer Verabreichung festgestellt. Humanmedizinische Studien haben gezeigt, dass phototoxische Reaktionen unwahrscheinlich sind, sofern die systemische Exposition nicht mindestens 30 ng/ml erreicht hat. Da die Plasma-Methoxsalenkonzentrationen nach der Reinfusion des leukozytenangereicherten Plasmas nach Abschluss der extrakorporalen Photopherese durchweg unterhalb der Nachweisgrenze (10 ng/ml) liegen, sind die Ergebnisse der Tierstudien im Kontext der Verwendung von Uvadex von begrenzter Relevanz.
Einige experimentelle Studien weisen darauf hin, dass Methoxsalen die Anfälligkeit für die Genese von Hautkarzinomen als Folge der Einwirkung von UV-Licht erhöhen kann. Es hat sich gezeigt, dass nicht photoaktiviertes Methoxsalen Genmutationen in Bakterien sowie chromosomale Abweichungen und Schwesterchromatidenaustausch in kultivierten Säugetierzellen induziert. Ausserdem wurde berichtet, dass es eine Zunahme von renalen und subkutanen Tumoren sowie von Lungentumoren bei männlichen Ratten nach oraler Verabreichung in Dosierungen von 37,5 und 75 mg/kg/Tag (5× wöchentlich) über einen Zeitraum bis zu zwei Jahren induziert.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung
Uvadex soll nur in Verbingung mit dem UVAR XTS Photopherese-System verwendet werden. Vor der Anwendung soll das Bedienerhandbuch des UVAR XTS-Systems konsultiert werden.
Uvadex soll nicht verdünnt werden. Der Inhalt der Durchstechflasche soll sofort nach dem Aufziehen in eine Spritze in das UVAR XTS Photopherese-System injiziert werden. Allfällige Reste sind zu verwerfen. Eine Aufbewahrung nach Anbruch bei Raumtemperatur ist aus mikrobiologischen Gründen nicht adäquat. Daten zur Lagerung im Kühlschrank sind nicht vorhanden.
Niemals direkt dem Patienten injizieren.

Zulassungsnummer

57967 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Stand der Information

März 2007.