Pharmakokinetik

Absorption
Fluticasonfuroat unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus mit unvollständiger Resorption in Leber und Darm, so dass die systemische Exposition bei erhaltenem gastrointestinalem oder hepatischem Metabolismus vernachlässigbar gering ist. Die intranasale Verabreichung von 110 µg einmal täglich als wässrige Suspension (Avamys) führt in der Regel nicht zum Aufbau von messbaren Plasmakonzentrationen der Substanz (<10 pg/ml). Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat bei intranasaler Verabreichung von 880 µg dreimal täglich (Tagesgesamtdosis von 2640 µg) beträgt 0,50%.
Da die systemische Verfügbarkeit von Fluticasonfuroat je nach verwendeter galenischer Formulierung variiert, kann dies bei einer gleichzeitigen Anwendung mit anderen intranasalen Arzneimitteln zu einer Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Fluticasonfuroat führen.
Distribution
Fluticasonfuroat ist zu über 99% an Plasmaproteine gebunden. Fluticasonfuroat wird umfassend verteilt mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht von 608 l.
Metabolismus
Fluticasonfuroat unterliegt einer raschen Clearance (Gesamt-Plasmaclearance 58,7 l/h) aus dem systemischen Blutkreislauf, vorwiegend durch die Verstoffwechselung in der Leber zu einem inaktiven 17β-Carboxylmetaboliten (GW694301X) durch das Cytochrome P450-Enzym CYP3A4. Der wichtigste Stoffwechselweg war die Hydrolyse der S-Fluormethylcarbothioat-Funktion unter Bildung des 17β-Carbonsäure-Metaboliten. Bei In-vivo-Studien ergab sich kein Hinweis auf eine Abspaltung der Furoatgruppe unter Bildung von Fluticason.
Elimination
Bei gesunden Probanden ist Fluticasonfuroat nach der intranasalen Verabreichung im Harn nicht in nachweisbaren Mengen enthalten.
Die Elimination nach peroraler bzw. intravenöser Gabe erfolgte hauptsächlich über den Stuhl, was als Hinweis für die Ausscheidung von Fluticasonfuroat und seiner Stoffwechselprodukte über die Galle anzusehen ist. Nach der intravenösen Verabreichung lag die Eliminationshalbwertszeit bei durchschnittlich 15,1 Stunden. Die Ausscheidung im Harn machte nur 1% bzw. 2% der peroral bzw. intravenös verabreichten Dosis aus.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Daten zur intranasalen Anwendung von Fluticasonfuroat bei Personen mit Leberfunktionseinschränkung liegen nicht vor. Die von Personen mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegenden Daten für die inhalative Anwendung von Fluticasonfuroat (als Fluticasonfuroat oder Fluticasonfuroat/Vilanterol) sind auch auf die intranasale Verabreichung übertragbar. In einer Untersuchung mit einer Einzeldosis von 400 µg peroral inhaliertes Fluticasonfuroat bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) ergaben sich erhöhte Cmax- (42%) und AUC(0-∞)-Werte (172%) im Vergleich zu gesunden Probanden. Nach wiederholter Gabe von oral inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol über 7 Tage kam es bei Personen mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen Fluticasonfuroat-Exposition (bezogen auf die AUC(0-24) um durchschnittlich bis zum Doppelten). Der Anstieg der systemischen Fluticasonfuroat-Exposition bei Teilnehmern mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung unter Fluticasonfuroat/Vilanterol 200/25 Mikrogramm ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34 % im Vergleich zu lebergesunden Personen. Ein Einfluss auf die Cortisol-Serumkonzentrationen wurde bei Personen mit hochgradig eingeschränkter Leberfunktion nicht festgestellt (Fluticasonfuroat/Vilanterol 100/12,5 Mikrogramm). Auf Grundlage dieser Ergebnisse ist nicht zu erwarten, dass die voraussichtliche durchschnittliche Exposition bei intranasaler Gabe von 55 µg Fluticasonfuroat in dieser Patientenpopulation zu einer Cortisolsuppression führt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei gesunden Probanden ist Fluticasonfuroat nach der intranasalen Verabreichung im Harn nicht in nachweisbaren Mengen enthalten. Weniger als 1% der Dosismenge werden mit dem Harn ausgeschieden, so dass keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat bei Einschränkung der Nierenfunktion zu erwarten sind.
Ältere Patienten
Pharmakokinetikdaten stehen nur von wenigen älteren Probanden (n=23/872, 2,6%) zur Verfügung. Es ergaben sich keine Hinweise, dass die Anzahl von Probanden mit messbaren Fluticasonfuroat-Konzentrationen unter den älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Personen erhöht sein könnte.
Kinder
Die Konzentration von Fluticasonfuroat nach der intranasalen Verabreichung von 110 µg einmal täglich ist normalerweise nicht messbar (< 10 pg/ml). Bei <16% der Pädiatriepatienten waren nach der intranasalen Verabreichung von 110 µg einmal täglich messbare Mengen nachzuweisen und nach der Verabreichung von 55 µg einmal täglich waren messbare Konzentrationen nur bei <7% der Pädiatriepatienten nachzuweisen. Es lagen keine Hinweise auf eine höhere Inzidenz von messbaren Fluticasonfuroat-Spiegeln bei jüngeren Kindern (im Alter bis zu 6 Jahren) vor.
Weitere pharmakokinetische Angaben
Die Konzentration von Fluticasonfuroat nach der intranasalen Verabreichung von 110 µg einmal täglich ist normalerweise nicht messbar (< 10 pg/ml). Nach der intranasalen Verabreichung von 110 µg einmal täglich wurde nur bei <31% der Patienten im Alter ab 12 Jahren und bei <16% der Pädiatriepatienten ein messbarer Spiegel erreicht. Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen diesen messbaren Spiegeln und dem Geschlecht, Alter (einschliesslich Pädiatriepatienten) wurden beim Vergleich mit den Probanden ohne messbare Spiegel nicht festgestellt.