Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreicht beträgt die Plasma-Bioverfügbarkeit von Natriumvalproat nahezu 100 %.
Im Plasma liegt Natriumvalproat in Form der Valproinsäure vor. Die Absorption der Chrono Retardform erfolgt unmittelbar nach oraler Einnahme, wobei sie regelmässig und verlängert ist. Damit werden Plasmapeaks vermieden und länger anhaltende therapeutische Konzentrationen an Valproinsäure erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Valproinsäure beschränkt sich im Wesentlichen auf das Blut und die Extrazellularflüssigkeit mit raschem Austausch.
Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und dosisabhängig.
Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40 und 100 mg/l liegen im Allgemeinen 6–15 % der Valproinsäure in freier Form vor.
Der Valproinsäurespiegel im Liquor cerebrospinalis ist fast so hoch wie die freie Fraktion im Plasma (ca. 10 %).
Valproinsäure ist dialysierbar, wobei jedoch die dialysierte Fraktion wegen der Albuminbindung der Substanz sehr beschränkt ist (ca. 10 %).
Plazentapassage (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»):
Valproat durchdringt bei Tieren und beim Menschen die Plazentaschranke:
·Beim Tier ist Valproat in gleichem Masse plazentagängig wie beim Menschen.
·Die Valproat-Konzentration in der Nabelschnur menschlicher Neugeborener bei der Geburt wurde in mehreren publizierten Arbeiten untersucht. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur entspricht der des Fötus und war vergleichbar mit der der Mutter oder geringfügig höher.
Nehmen stillende Frauen VALPROAT CHRONO DESITIN ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10 % der Gesamtserumkonzentration).
Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit VALPROAT CHRONO DESITIN sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr, Tage erforderlich, um eine sogenannte «stabile» Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen.
Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40 und 100 mg/l (278–694 μmol/l) Valproinsäure.
Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die kontinuierlich über 150 mg/l (1040 μmol/l) liegen, erlauben eine Reduktion der täglichen Dosis.
Metabolismus
Der Abbau von Natriumvalproat findet im Wesentlichen in der Leber statt: Die Metabolisierungswege sind hauptsächlich die Glukuronsäure-Konjugation und β-Oxidation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Antiepileptika beschleunigt Natriumvalproat weder den eigenen Abbau noch den anderer Substanzen wie Östrogene/Gestagene. Diese Eigenschaft weist auf das Fehlen einer Induktionswirkung auf Enzyme des Cytochrom-P450-Systems hin.
Elimination
Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10,6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance in Abhängigkeit vom Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Clearance von Valproat im Vergleich zu der von Erwachsenen reduziert. Unmittelbar nach der Geburt ist sie dabei am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die der von Erwachsenen ähnlich ist.
Die Ausscheidung von Valproinsäure erfolgt im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten erscheint.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit renaler Insuffizienz besteht eine verminderte Albuminbindung. Die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure ist zu berücksichtigen und die Dosis entsprechend zu reduzieren.
Bei älteren Patienten wurden Abweichungen der pharmakokinetischen Parameter beobachtet, die aber kaum signifikant sind; für die Dosierung ist daher das klinische Ansprechen des Patienten entscheidend (Kontrolle der Anfälle).