Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H05BX02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin D-Analogon von Calcitriol mit chemischen Modifikationen an den Seitenketten (D2) und dem A (19-nor)-Ring. Präklinische Studien und in vitro Studien haben gezeigt, dass die biologische Wirkung von Paricalcitol auf der Bindung an den Vitamin D-Rezeptor (VDR) basiert, was zu einer selektiven Aktivierung von Vitamin D-abhängigen Prozessen führt. Es wurde gezeigt, dass Vitamin D und Paricalcitol den PTH Spiegel durch Hemmung der PTH Synthese und der PTH Ausschüttung hemmen.
Sekundärer Hyperparathyreoidsimus ist charakterisiert durch eine Erhöhung des Parathyroidhormons (PTH) verbunden mit unzureichenden Konzentrationen an aktivem Vitamin D. Vitamin D benötigt zwei aufeinanderfolgende Hydroxilierungen in der Leber und der Niere, um an den Vitamin D-Rezeptor (VDR) binden und diesen aktivieren zu können. Der endogene VDR Aktivator Calcitriol (aktiviertes Vitamin D) ist ein Hormon, welches an VDRs in der Nähe der Nebenschilddrüse, des Darms, der Nieren und der Knochen bindet, wodurch die PTH Funktion und die Kalzium und Phosphat-Homöostase aufrechterhalten werden, sowie an VDRs in vielen anderen Geweben wie Prostata, Endothelium und Zellen des Immunsystems.
Die VDR Aktivierung ist essenziell für eine gesunde Entwicklung und Aufrechterhaltung der Knochen. Bei Nierenerkrankungen ist die Vitamin D Aktivierung verringert. Die daraus folgende Erhöhung des PTH führt zu einem sekundären Hyperparathyroidismus und zu einer Störung der Kalzium- und Phosphat-Homöostase. Die erniedrigten Calcitriol-Spiegel und das daraus resultierende erhöhte PTH, welche oft einer Störung im Kalzium- und Phosphats-Spiegel vorausgehen, haben einen Einfluss auf die turnover Rate im Knochen und können zu einer renalen Ostoedystrophie führen.
Klinische Wirksamkeit
CKD Stufen 3 & 4
Zulassungsstudien bei Erwachsenen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zemplar Kapseln wurde an 220 Patienten mit CKD der Stufen 3 und 4 in drei klinischen doppelblinden, placebokontrollierten Multicenter-Studien über eine Dauer von je 24 Wochen untersucht.
Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 2/106 (2%) gegen Placebo 0/111 (0%), p = 0,237) noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 13/106 (12%) gegen Placebo 7/111 (6%), p = 0,161).
Studien bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol-Kapseln wurden in einer 12-wöchigen multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 und 4 untersucht. In der verblindeten Phase der Studie erhielten insgesamt 18 Patienten Paricalcitol-Kapseln und 18 Patienten erhielten Placebo. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 13,6 Jahre und 69% waren männlich, 86% kaukasischer Abstammung und 8% asiatischer Abstammung. In der Paricalcitol-Behandlungsgruppe schlossen 72% und in der Placebo-Gruppe 89% der Patienten die 12-wöchige verblindete Behandlungsphase ab.
Die Anfangsdosis von Paricalcitol-Kapseln betrug 1 µg dreimal wöchentlich. Alle 2-4 Wochen wurden die iPTH-, Kalzium- und Phosphat-Spiegel bestimmt, um die Werte im Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives (KDOQI)-Zielbereich für Patienten mit CKD der Stufe 3 und 4 zu halten. Ab Behandlungswoche 4 konnten die Dosen abhängig von den Sicherheitsdaten und den biochemischen Blutwerten alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden. Bedarfsentsprechend konnte die Dosis jederzeit um 1 µg verringert werden bzw. das Präparat abgesetzt werden, wenn der Patient die Dosis von 1 µg erhielt. Die maximal erlaubte Dosis betrug 3 µg dreimal wöchentlich.
Im Anschluss an die 12-wöchige verblindete Phase erhielten 13 der zuvor mit Paricalcitol und 16 der zuvor mit Placebo behandelten Patienten unverblindet Paricalcitol-Kapseln. Während die maximal erlaubte Dosis 16 µg dreimal wöchentlich betrug, war die höchste verabreichte Dosis 7 µg dreimal wöchentlich.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten der Stufen 3 und 4, bei denen bei zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert festgestellt wurde. Darüber hinaus wurde untersucht, ob der letzte gemessene iPTH-Spiegel im KDOQI-Zielbereich lag. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Veränderung des iPTH gegenüber dem Ausgangswert in der pädiatrischen Studie mit CKD der Stufe 3 und 4

Insgesamt wiesen 16/34 (47,1%) der mit Paricalcitol behandelten Patienten bei 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 10/34 (29,4%) der Patienten lag der letzte gemessene iPTH-Spiegel innerhalb des KDOQI-Zielbereichs.
In der verblindeten Phase war die zwischen den Behandlungsgruppen zu verzeichnende Differenz bezüglich der mittleren Änderung des iPTH-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Termin nach dem Baseline-Termin statistisch signifikant (p <0,05). Ebenso war die zwischen den Behandlungsgruppen zu verzeichnende Differenz bezüglich der mittleren prozentualen Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Termin nach dem Baseline-Termin statistisch signifikant (p <0,05). In keiner der anderen sekundären Wirksamkeitsanalysen wurde eine statistisch signifikante Differenz zwischen den Gruppen beobachtet.
CKD Stufe 5
Zulassungsstudie bei Erwachsenen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zemplar Kapseln wurde an 88 Patienten mit CKD der Stufe 5 in einer klinischen doppelblinden, placebokontrollierten Multizenter-Studie mit einer Dauer von 12 Wochen untersucht.
Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der mit Paricalcitol behandelten Patientengruppe und der Placebo-Gruppe ausgemacht werden, weder in Bezug auf die Inzidenz von Hyperkalzämie (Zemplar Kapseln 1/61 (2%) gegen Placebo 0/26 (0%), p=0,999), noch in Bezug auf die Inzidenz der Erhöhung des Kalzium × Phosphor-Produktes (Zemplar Kapseln 6/61 (10%) gegen Placebo 1/26 (4%), p=0,669).
Studie bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit von Paricalcitol-Kapseln wurde in einer 12-wöchigen multizentrischen, unverblindeten, einarmigen Studie untersucht, an der Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 5 teilnahmen, die eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erhielten. Insgesamt erhielten 13 Kinder und Jugendliche Paricalcitol-Kapseln. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 14,5 Jahre und 62% waren weiblich, 62% kaukasischer Abstammung und 15% afroamerikanischer Abstammung. Insgesamt 85% der Patienten schlossen die 12-wöchige Studie ab.
Die empfohlene Paricalcitol-Anfangsdosis war vom iPTH-Ausgangsspiegel abhängig und wurde mit Hilfe der Formel (pg/ml)/120 berechnet, wobei jeweils auf die nächste ganze Zahl abgerundet wurde. Alle 2-4 Wochen wurden die iPTH-, Kalzium- und Phosphat-Spiegel bestimmt, um die Werte im KDOQI-Zielbereich für Patienten mit CKD der Stufe 5 zu halten. Ab Behandlungswoche 4 konnten die Dosen alle 4 Wochen in 1 µg-Schritten erhöht werden. Aus irgendeinem Grund erforderliche Dosisreduktionen hatten in 2-µg-Schritten zu erfolgen. Während die maximal erlaubte Dosis 16 µg dreimal wöchentlich betrug, war die höchste verabreichte Dosis 13 µg dreimal wöchentlich.
Zwar wurde die Wirksamkeit nicht systematisch untersucht, jedoch wurde bei 8/13 Patienten (61,5%) bei zwei aufeinanderfolgenden Bestimmungen eine Reduktion des iPTH-Spiegels um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert festgestellt (95%-KI: 31,6; 86,1). Bei 5/13 Patienten (38,5%) wurde bei 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen ein iPTH-Wert gemessen, der im KDOQI-Zielbereich lag (95%-KI: 13,9; 68,4).
Bei 2/13 Patienten (15%) wurde eine Hyperkalzämie beobachtet, die definiert war als Kalzium-Spiegel >10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden Bestimmungen (95%-KI: 1,9%–45,4%).