Pharmakokinetik

Absorption
Paricalcitol wird gut resorbiert. Nach oraler Administration von 0,24 μg Paricalcitol/kg an gesunde erwachsene Probanden beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit ungefähr 72%, die maximale Plasmakonzentration (Cmax), Zeit bis Cmax (tmax) und der AUC-Zeit-Verlauf (AUC0-∞) betragen 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 Stunden, beziehungsweise 5,25 ng × h/ml (12,60 pmol × h/ml).
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Paricalcitol bei haemodialysierten und peritoneal-dialysierten Patienten ist 79%, beziehungsweise 86%, mit einer oberen Grenze des 95%-Konfidenzintervalls von 93%, beziehungsweise von 112%. Eine Studie über den Einfluss von Nahrung an gesunden Probanden zeigte, dass Cmax und die AUC0-∞ unverändert waren, wenn Paricalcitol zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde, im Vergleich zu einer Verabreichung an nüchterne Probanden. Daher können Zemplar Kapseln unabhängig von der Nahrungseinnahme verabreicht werden.
Die Cmax und AUC0-∞ von Paricalcitol stiegen proportional über den Dosierungsbereich von 0,06 bis 0,48 μg/kg bei gesunden Probanden. Nach mehrfacher Verabreichung an gesunde Probanden, entweder täglich oder dreimal wöchentlich, wurde die Steady-State-Konzentration innerhalb von sieben Tagen erreicht und blieb über den Zeitverlauf konstant.
Distribution
Paricalcitol weist eine starke, im Dosierungsbereich nicht sättigbare Plasmaproteinbindung auf (>99%). Das Steady State Verteilungsvolumen in gesunden erwachsenen Probanden beträgt nach Gabe von 0,24 µg/kg ungefähr 34 l. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche Hämodialyse und peritoneale Dialyse benötigen, beträgt das mittlere Verteilungsvolumen ungefähr 31 bis 35 l, folgend auf eine intravenöse Dosis von 0,24 µg/kg Paricalcitol.
Metabolismus und Exkretion
Nach oraler Administration einer Dosis von 0,48 μg/kg 3H-Paricalcitol erfährt die Ausgangssubstanz eine extensive Metabolisierung, wobei nur 2% der verabreichten Dosis unverändert in den Faeces ausgeschieden werden und keine Ausgangssubstanz im Urin wiedergefunden wird. Ungefähr 70% der Radioaktivität werden via Faeces ausgeschieden und 18% werden im Urin wiedergefunden. Der Hauptanteil der systemischen Exposition geht auf die Ausgangssubstanz zurück. Zwei im Vergleich zu Paricalcitol unbedeutendere Metabolite konnten im humanen Plasma nachgewiesen werden. Bei einem der Metaboliten handelt es sich um 24(R)-Hydroxyparicalcitol, wobei der andere Metabolit nicht identifiziert werden konnte. 24(R)-Hydroxyparicalcitol zeigt weniger starke pharmakologische Aktivität in Bezug auf die Suppression von PTH in einem in vivo Rattenmodell als Paricalcitol.
In vitro Daten deuten darauf hin, dass Paricalcitol durch verschiedene hepatische und nicht-hepatische Enzyme, einschliesslich mitochondrialem CYP24 sowie CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird. Die ermittelten Metabolite schliessen die Produkte der 24-R-Hydroxilierung, 24,26- und 24,28-Dihydroxilierung sowie eine direkte Glucuronidierung ein.
Elimination
Bei gesunden erwachsenen Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Paricalcitol 5 bis 7 Stunden über den Dosisbereich von 0,06 bis 0,48 μg/kg. Haemodialytische Verfahren haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Elimination von Paricalcitol.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Altersgruppen
Es liegen bislang keine pharmakokinetischen Daten für ältere Patienten über 65 Jahre vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik einer 3 µg Einzeldosis von Paricalcitol wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 (n=6) und 4 (n=6) untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 betrug die Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml und die AUC0-∞ 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 4 betrug die Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml und die AUC0-∞ 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. Die t½ von Paricalcitol lag bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 bei 13,3 ± 4,3 Stunden und bei jenem mit CKD der Stufe 4 bei 15,2 ± 4,4 Stunden.
Die Werte für Cmax, AUC und t½ von Paricalcitol fielen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 16 Jahren mit CKD der Stufe 3 und 4 ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass die Pharmakokinetik von Paricalcitol bei Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 5 jener von Kindern und Jugendlichen mit CKD der Stufe 3 und 4 vergleichbar zu sein scheint.
Geschlecht
Im Dosisbereich zwischen 0,06 und 0,48 μg Paricalcitol pro Kilogramm Körpergewicht konnten keine Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern von Frauen oder Männern festgestellt werden.
Leberinsuffizienz
In einer Studie, welche mit der Zemplar Injektionslösung durchgeführt wurde, wurde die Verfügbarkeit von Paricalcitol in einer Dosierung von 0,24 μg/kg Körpergewicht untersucht bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n = 5), sowie bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (n = 5) und bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 10).
Die Fraktion von nicht gebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz etwa gleich gross wie bei gesunden Probanden. Daher ist eine Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe nicht angezeigt. Es sind keine diesbezüglichen pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vorhanden.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Paricalcitol nach einer einmaligen Verabreichung einer oralen Dosis wurde bei folgenden Patienten-Gruppen untersucht: Patienten mit CKD Stufe 3 oder mässig starker Einschränkung der Nierenfunktion (n = 15, GFR = 36,9 bis 59,1 ml/min/1,73 m2) und CKD Stufe 4 oder schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n = 14, GFR = 13,1 bis 29,4 ml/min/1,73 m2). In Analogie zum endogen hergestellten 1,25 Dihydroxy-Vitamin-D3 werden die pharmakokinetischen Parameter von Paricalcitol, nach oraler Verabreichung, signifikant durch die Niereninsuffizienz beeinflusst. Dies ist in Tabelle 9 dargestellt. Im Vergleich zu gesunden Probanden zeigten Patienten mit CKD der Stufen 3 und 4 eine verminderte renale Clearance und gleichzeitig eine verlängerte Halbwertszeit für Paricalcitol.
Tabelle 9: Vergleich der mittleren ± Standardabweichungen der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden

Nach Verabreichung von Zemplar Kapseln sind die pharmakokinetischen Profile von Paricalcitol für die Stadien CKD 3 und 4 vergleichbar. Ausser den empfohlenen Dosierungsempfehlungen sind keine weiteren Dosisanpassungen notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).