Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XE08
Wirkungsmechanismus
Nilotinib bindet selektiv und mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle der BCR-ABL-Kinase, inhibiert die Zellproliferation sowohl von Zelllinien als auch von primären Ph+ CML Leukämiezellen und verlängert die Ueberlebenszeit in murinen CML-Tiermodellen.
Pharmakodynamik
Nilotinib ist aktiv gegenüber Imatinib-resistenten mutierten Formen von BCR-ABL. Nilotinib inhibiert weiterhin die PDGFR-, c-Kit-, CSF-1R- und DDR-Kinase in therapeutischen Dosen.
Klinische Wirksamkeit
Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von Tasigna gegenüber Imatinib bei erwachsenen Patienten mit einer zytogenetisch bestätigten neu diagnostizierten Ph+ CML-CP zu überprüfen. Die Patienten wurden anhand des Sokal Risiko Scores zum Zeitpunkt der Diagnose stratifiziert. Insgesamt wurden 846 Patienten in drei Behandlungsgruppen stratifiziert: 283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich, 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 281 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 400 mg zweimal täglich. Aussagen zur Wirksamkeit basieren auf insgesamt 565 Patienten (283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich und 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich).
Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, als alle Patienten 12 Monate behandelt worden waren oder die Behandlung vorzeitig beendet hatten. Nachfolgende Analysen reflektieren die Daten zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48 und 60 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder die Behandlung früher abgebrochen haben). Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen betrug ungefähr 60 Monate. Die mediane tatsächliche Dosierungsstärke war 400 mg/Tag in der Gruppe mit Imatinib einmal täglich und 593 mg/Tag in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (MMR=Major Molecular Response) 12 Monate nach Behandlungsbeginn. MMR wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL/ABL% nach internationaler Skala, gemessen mit RQ- PCR was einer Log-Reduktion der BCR-Abl Transkripte von ≥3 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten entspricht. Die MMR-Rate nach 12 Monaten war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich statistisch signifikant höher als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich (44.3% vs. 22.3%, p<0.0001).
Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den positiven Behandlungserfolg mit Tasigna (Tabelle 2). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4.5 Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe (31.1%/19.8%).
Ausserdem sind die verschiedenen MMR-Raten (einschliesslich der Patienten, welche eine MMR vor oder zum Zeitpunkt als Responder erreicht haben) zu den verschiedenen Zeitpunkten auch in Tabelle 2 zu finden. Der Anteil der Patienten der eine kumulative Inzidenz der molekularen Antwort von ≤0.01% und ≤0.0032% nach internationaler Skala zu verschiedenen Zeitpunkten zeigten, ist Tabelle 2 zusammengefasst. Die kumulative Inzidenz der molekulare Antwort entspricht einer Reduktion der Log Stufen der BCR-Abl Transkripte von ≥4 und respektive ≥4.5 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten.
Tabelle 2: Wirksamkeit (MMR und CcyR**) von Tasigna im Vergleich zu Imatinib-Einnahme bei neu diagnostizierten Ph+CML-CP

* CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), p-value <0.0001
** Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0 % Phpositiver Metaphasen im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen
*** einschliesslich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten
**** CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), pvalue <0.0018
1 Nur Patienten, welche in MMR an einem bestimmten Zeitpunkt als Responder eingeschlossen waren. 199 von allen Patienten (35.2%) waren für MMR nach 36 Monaten nicht evaluierbar, aufgrund fehlender PCR Untersuchungen (n=17), atypischen Transkripten zum Zeitpunkt Null (n=7) oder Unterbrechung Molekularen Monitorings vor der Beendigung der 36 Monaten (n=175).
Für alle Sokal-Risikogruppen war die MMR-Ansprechrate in der Gruppe mit Nilotinib (300 mg zweimal täglich) höher als in der Gruppe mit Imatinib (400 mg einmal täglich)
In einer retrospektiven Analyse haben 91% (234/258) der Patienten mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich im Vergleich zu 67% (176/264) der Patienten mit Imatinib 400 mg einmal täglich einen BCR-ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung erreicht. Patienten mit BCR-ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung zeigen nach 60 Monaten eine grössere Gesamtüberlebensrate, wenn mit denjenigen verglichen, welche diese Molekulare Antwort nicht erreicht hatten (97% vs. 82% (p=0.0116)).
Basierend auf den Kaplan-Meier-Schätzungen waren die Anteile der Patienten, die eine MMR erreichten und die Antwort nach 60 Monaten aufrecht erhielten 93.4% in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 89.1% in der Gruppe mit 400 mg Imatinib einmal täglich.
Während der Behandlung wurden bis zum Zeitpunkt der 24 Monatsanalysen bei 2 Patienten (0.7%) in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 12 Patienten (4.2%) in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich eine Progression zur AP oder BC beobachtet. Keine neuen Progressionen zur AP/BC wurden seit der 2 Jahres Analyse berichtet. Die Zeit bis zur Progression zur AP oder BC war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich signifikant länger als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die geschätzten Raten von Patienten, welche nach 60 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten, betrugen 98.7% und 93.2% für Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich. (HR=0.1626 und p=0.0009 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0.2848 und p=0.0085 zwischen Nilotinib 400 mg und Imatinib.)
Umstellen auf Tasigna-Behandlung bei Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten
In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 207 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit mindestens 2 Jahren eine Behandlung mit Imatinib erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Tasigna 400 mg zweimal täglich (n = 104) zu erhalten oder die Behandlung mit Imatinib mit derselben Dosis, wie sie vor der Randomisierung verabreicht wurde, fortzusetzen (n = 103). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach der Dauer der Vorbehandlung mit Imatinib und der Dauer der vorherigen Interferonanwendung. Die mediane randomisierte Behandlungsdauer betrug zum Stichtag 47,2 Monate im Tasigna-Arm und 37,0 bzw. 26,7 Monate in der 400-mg- und 600-mg-Dosiskohorte des Imatinib-Arms.
Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 775,7 mg/Tag im Tasigna-Behandlungsarm und 400 mg/Tag bzw. 600 mg/Tag in den beiden Dosiskohorten des Imatinib-Behandlungsarms.
Der primäre Endpunkt, die Rate des bestätigten besten kumulativen vollständigen molekularen Ansprechens (Complete Molecular Response, CMR) während der ersten 12 Monate, betrug 12,5 % im Tasigna-Arm und 5,8 % im Imatinib-Arm. Der primäre Endpunkt erreichte zum frühen 12-Monats-Zeitpunkt keine statistische Signifikanz.
Von den 101 mit Tasigna behandelten Patienten und den 100 mit Imatinib behandelten Patienten, welche zur Baseline kein CMR aufwiesen, erreichten 44,6 % der Tasigna- und 20,0 % der Imatinib-Patienten CMR nach 48 Monaten. Von den 98 mit Tasigna behandelten Patienten und den 96 mit Imatinib behandelten Patienten, die zur Baseline kein MR 4,5 aufwiesen, erreichten 52,0 % bzw. 28,1 % bis Monat 48 ein MR 4,5.
Ph+ CML-CP und CML-AP nach Resistenz oder Intoleranz
Die bisherigen Erfahrungen beziehen sich auf eine nicht verblindete, unkontrollierte, Phase-II-Studie bei welcher die Wirksamkeit von Tasigna bei CML und Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz in erwachsenen Patienten untersucht wurde (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase).
Tasigna wurde dauerhaft über 561 (CP) bzw. 264 (AP) Tage eingenommen (Median). Die Dosis betrug 400 mg zweimal täglich und eine Dosiserhöhung auf 600 mg zweimal täglich war erlaubt. Die Patientenpopulation sah wie folgt aus:

* Imatinib-Resistenz lag vor, wenn kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) (nach 3 Monaten), kein zytogenetisches Ansprechen (nach 6 Monaten), kein gutes zytogenetisches Ansprechen (nach 12 Monaten) vorlag, oder bei Progression der Erkrankung nach vorhergehendem zytogenetischem oder hämatologischem Ansprechen, oder durch das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase.
** Imatinib-Intoleranz lag bei Patienten vor, die die Imatinib-Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen hatten und zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie kein gutes zytogenetisches Ansprechen zeigten.
*** Bei einem Patient ist keine Information bezüglich Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz vorhanden.
Die Mehrheit dieser Patienten mit Imatinib-Resistenz oder - Intoleranz hatten bereits eine lange Vorgeschichte von CML. Der Median der höchsten vorausgegangenen Imatinib-Dosis betrug 600 mg/d für CP- und AP-Patienten. Die höchste vorausgegangene Imatinib-Dosis überschritt bei 74% aller Patienten 600 mg/d, wobei 40% der Patienten Imatinib-Dosen von über 800 mg/d erhalten hatten.
Ansprechen auf die Tasigna-Therapie bei CML-CP Patienten:
Als primärer Endpunkt bei den CP-Patienten galt das gute zytogenetische Ansprechen (MCyR: Major Cytogenetic Response), definiert als Elimination (CCyR: Complete Cytogenetic Response) oder signifikante Reduktion der Ph-positive Metaphasen >35% (partielles zytogenetisches Ansprechen) der Ph-positiven hämatopoetischen Zellen. Das komplette hämatologische Ansprechen (CHR: Complete Haematological Response) bei den CP-Patienten wurde als sekundärer Endpunkt betrachtet.
Die MCyR Rate betrug bei den 321 CP Patienten 59%, welche die meisten der ansprechenden Patienten innerhalb von 3 Monaten (median: 2.8 Monate) nach Beginn der Tasigna-Therapie erreichten. Bei 77% der Patienten, die eine MCyR erreichten, war ein Ansprechen auch noch nach 24 Monaten vorhanden. Die mediane Dauer der MCyR wurde noch nicht erreicht.
44% der Patienten erreichten eine CCyR und 84% der Patienten hielten die Antwort bei 24 Monaten aufrecht. Die mediane Dauer, um ein CCyR zu erreichen, betrug etwas mehr als 3 Monate (median 3.3 Monate). Die mediane Dauer von CCyR wurde noch nicht erreicht.
Patienten mit einer CHR (complete heamatological response) erreichten schneller eine MCyR (1.4 Monate versus 2.8 Monate). Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-CP-Patienten war 87%.
Ansprechen auf die Tasigna-Therapie bei CML-AP Patienten
Der primäre Endpunkt bei den AP-Patienten war das gesicherte Hämatologische Gesamt-Ansprechen (HR: heamatological response), definiert als entweder komplette hämatologische Remission, keine Anzeichen von Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase). Der Anteil des gesicherten Gesamt-HR beträgt für die AP-Patienten 55%. Die meisten dieser Patienten erreichten die HR unter Tasigna rasch (Median 1.0 Monat) und nachhaltig (der Median der bestätigten HR betrug 21.5 Monate).
Die MCyR betrug 32% und von den Patienten, die MCyR erreichten, hielten 66% die Antwort bei 24 Monaten aufrecht. Die mediane Dauer von MCyR wurde nicht erreicht.
Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-AP-Patienten war 70%.
Tasigna zeigte Wirksamkeit bei Patienten mit BCR-ABL-Mutationen, ausser T315I, als auch bei Patienten mit anderen Resistenzmechanismen unabhängig von BCR-ABL-Mutationen.
Pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP oder resistenter oder intoleranter Ph+ CML-CP
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP wurden in zwei Studien untersucht. Insgesamt 69 pädiatrische Patienten (von 2 bis < 18 Jahren), entweder mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP (n = 25) oder Imatinib/Dasatinib-resistenter oder -intoleranter Ph+ CML-CP (n = 44), erhielten eine Nilotinib-Behandlung mit einer Dosis von 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg).
In der gesamten CML-Patientenpopulation betrug die mediane Ist-Dosisintensität 435,5 mg/m2/Tag (Bereich: 149 bis 517 mg/m2/Tag) und die mediane relative Dosisintensität lag bei 94,7 % (Bereich: 32 bis 112 %). 40 Patienten (58,0 %) hatten eine relative Dosisintensität über 90 %. Die mediane Behandlungszeit mit Nilotinib betrug 13,8 Monate (Bereich: 0,7 bis 30,9 Monate).
Bei resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten lag das Erreichen eines guten molekulares Ansprechens (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) bei 40,9 % (95 % KI: 26,3; 56,8) bei 12 Zyklen und mit 18 Patienten mit MMR. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die MMR-Rate 60,0 % (95 % KI: 38,7; 78,9) bei 12 Zyklen und mit 15 Patienten mit MMR. Bei resistenten oder intoleranten CML-Patienten lag die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 bei 47,7 %. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 64,0 %.
Unter den 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten, die zu einem beliebigen Behandlungszeitpunkt eine MMR erzielten, lag die mediane Zeit bis zur ersten MMR 2,76 Monate (95 % KI: 0,03; 5,55). Bei den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit einer MMR betrug die mediane Zeit bis zur ersten MMR 5,55 Monate (95 % KI: 5,52; 5,75).
Unter den resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS (MR 4,0) zum Stichtag erzielten, 11,4 %, während 4,5 % der Patienten BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS (MR 4,5) erzielten. Unter den neu diagnostizierten Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine MR 4,0 erzielten, 32 %, während 28 % eine MR 4,5 erreichten.
Bei keinem der 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten mit einer MMR während der Behandlung wurde ein MMR-Verlust bestätigt. Unter den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit MMR gab es einen Patienten mit bestätigtem MMR-Verlust (Patient mit CHR-Verlust aufgrund erhöhter Basophilenzahl), jedoch ohne Progression zu AP/BC.
Bei einem resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten wurde eine Progression zu AP/BC nach 10 Monaten Behandlung beobachtet.
Während der Behandlung wurden in beiden Studien keine Todesfälle verzeichnet. Insgesamt starben vier Patienten während der Nachbeobachtungsphase der Studie hinsichtlich des Überlebens. In der Imatinib/Dasatinib-resistenten/intoleranten Ph+ CML-CP-Kohorte starb ein Patient aufgrund der Studienindikation. In der neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Kohorte starben drei Patienten (einer aufgrund der Studienindikation, einer aufgrund von Atemversagen und einer aufgrund einer transplantationsassoziierten lymphoproliferativen Erkrankung).
Absetzen der Behandlung bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP, die in der Erstlinie ≥2 Jahre lang mit Tasigna behandelt wurden und MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), aufgenommen, um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 215 Patienten wurden 190 Patienten (88,4 %) in die Phase der «behandlungsfreien Remission» (treatment-free remission, TFR) aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgende Kriterien:
·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) ergaben mindestens MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % auf der internationalen Skala [IS]) und wurden 1 Jahr aufrecht erhalten
·die letzte Beurteilung war MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)
·höchstens zwei Beurteilungen lagen zwischen MR 4 und MR 4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)
Die BCR-ABL-Werte wurden alle 4 Wochen in den ersten 48 Wochen der TFR-Phase überwacht. Die Überwachungsfrequenz wurde nach Verlust von MR 4,0 auf alle 2 Wochen intensiviert. Die zweiwöchentliche Überwachung endete zu einem der folgenden Zeitpunkte:
·Verlust von MMR mit Erfordernis der Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung
·wenn die BCR-ABL-Werte in einen Wertebereich zwischen MR 4,0 und MR 4,5 zurückkehrten
·wenn die BCR-ABL-Werte bei 4 aufeinander folgenden Messungen (8 Wochen ab anfänglichem Verlust von MR 4,0) unter MMR blieben
Jeder Patient mit Verlust von MMR in der TFR-Phase nahm die Tasigna-Behandlung mit 300 mg zweimal täglich oder einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich, falls aus Sicht der Verträglichkeit erforderlich, innerhalb von 5 Wochen nach Blutprobenentnahme, die den Verlust von MMR zeigte, wieder auf. Patienten, die eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung benötigten, wurden bezüglich der BCL-ABL-Werte in den ersten 24 Wochen alle 4 Wochen und danach alle 12 Wochen im Fall von Patienten, die eine MMR wiedererlangten, überwacht.
Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase ein MMR aufwiesen (unter Berücksichtigung jedes Patienten, der eine Wiederaufnahme der Behandlung als Non-Responder benötigte). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 98 Patienten (51,6 % [95 %-CI: 44,2; 58,9]) nach 48 Wochen in TFR eine MMR auf.
88 Patienten (46,3 %) brachen die TFR-Phase wegen Verlusts von MMR, sowie 1 (0,5 %), 1 (0,5 %) bzw. 3 Patienten (1,6 %) wegen Tod aus unbekanntem Grund, Entscheidung des Arztes bzw. Entscheidung des Teilnehmers ab. Von den 88 Patienten, die die TFR-Phase wegen Verlust von MMR abbrachen, begannen 86 Patienten erneut die Tasigna-Behandlung und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab.
Von den 86 Patienten, die die Behandlung wegen Verlusts von MMR in der TFR-Phase wieder begannen, erlangten 85 Patienten (98,8 %) erneut MMR (ein Patient brach die Studie auf eigene Entscheidung endgültig ab) und 76 Patienten (88,4 %) erlangten erneut MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags.
Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MMR bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, war 7,9 Wochen (95 %-CI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95 %-CI: 12,3; 15,7). Die KM-geschätzte MMR-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 98,8 % (95 %-CI: 94,2; 99,9). Die KM-geschätzte MR 4,5-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 90,9 % (95 %-CI: 83,2; 96,0).
Von den 190 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 99 Patienten (52.1%) kein Ereignis verzeichnet, welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt hätte (Treatment-free Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 91 Patienten wurde ein TFS-Ereignis verzeichnet. Bei 70 dieser 91 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.
Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Tasigna nach Vorbehandlung mit Imatinib erreichten
In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit ≥3 Jahren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einnahmen (Imatinib als TKI-Initialtherapie seit mehr als 4 Wochen ohne dokumentiertes MR 4,5 unter Imatinib zum Zeitpunkt des Umstellens auf Tasigna, dann seit mindestens 2 Jahren auf Tasigna umgestellt) und unter der Tasigna-Behandlung MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx™ BCR-ABL Tests), um die Tasigna-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Tasigna-Konsolidierungsphase). Von den 163 Patienten wurden 126 Patienten (77,3 %) in die TFR-Phase aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgendes Kriterium:
·Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten Verlust von MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) während 1 Jahr.
Bei Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, aber zwei aufeinander folgende Messungen mit BCR-ABL/ABL > 0,01 % IS aufwiesen, galt dies als bestätigter Verlust von MR 4,0, was eine Wiederaufnahme der Tasigna-Behandlung bewirkte. Patienten mit Verlust von MMR in der TFR-Phase begannen unmittelbar und ohne Bestätigung erneut die Tasigna-Behandlung. Bei allen Patienten, die die Tasigna-Therapie erneut begannen, wurden die BCR-ABL-Transkriptwerte alle 4 Wochen in den ersten 24 Wochen und danach alle 12 Wochen überwacht.
Der primäre Endpunkt wurde definiert als der Anteil der Patienten ohne Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR innerhalb von 48 Wochen nach Absetzen der Tasigna-Therapie. Von den 126 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 73 Patienten (57,9 % [95 %-CI: 48,8; 66,7]) keinen Verlust von MMR, keinen bestätigten Verlust von MR 4,0 und keine Wiederaufnahme der Tasigna-Therapie innerhalb von 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase auf.
Von den 53 Patienten, die die TFR-Phase wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR abbrachen, begannen 51 Patienten erneut die Tasigna-Therapie und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab. Von den 51 Patienten, die wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR in der TFR-Phase erneut die Tasigna-Behandlung begannen, erlangten 48 Patienten (94,1 %) MR 4,0 wieder. 3 Patienten (5,9 %) erlangten MR 4,0 nicht wieder. 47 Patienten (92,2 %) erlangten MR 4,5 wieder; 4 Patienten (7,8 %) erlangten MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags nicht wieder.
Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Tasigna, um MR 4,0 bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, betrug 12,0 Wochen (95 %-CI: 8,3; 12,7) bzw. 13,1 Wochen (95 %-CI: 12,4; 16,1). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,0 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 100 % (95 %-CI: nicht geschätzt). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,5 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 94,8 % (95 %-CI: 85,1; 99,0).
Von den 126 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 74 Patienten (58.7%) kein Ereignis verzeichnet, welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt hätte (Treatment-free Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 52 Patienten trat ein TFS-Ereignis auf (18 Patienten hatten einen bestätigten Verlust von MR 4,0 und 34 Patienten verloren das MMR). Bei 49 der 52 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen oder einen bestätigten Verlust von MR 4,0 hatten, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.