Unerwünschte Wirkungen

Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten
Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit Thrombozytopenie (18%), Neutropenie (15%) und Anämie (7%).
Sehr häufig (≥10%) berichtete nicht-hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Hautausschlag, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und Oberbauchschmerzen. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Weniger häufig (< 10% und ≥5%) traten Verstopfung, Durchfall, Hauttrockenheit, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Bauchschmerzen, periphere Ödeme, Erbrechen und Asthenie auf. Auch diese unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad, gut behandelbar und bedurften in der Regel keiner Dosisreduktion. Pleura- und Perikardergüsse traten bei < 1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf, kongestive Herzinsuffizienz bei < 1%. Gastrointestinale Blutungen traten bei 3% der Patienten auf.
Bei 10.4% der Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.
Ph+ CML-CP und CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz bei erwachsenen Patienten
Die Sicherheit von Tasigna wurde an 458 erwachsenen Patienten mit Ph+ CML-CP (n=321) und CML-AP (n=137) bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib mit einer medianen Behandlungsdauer von 561 (CP)-264 (AP) Tagen mit der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich untersucht. Bei 16% der CP- und 10% der AP-Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Ereignissen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.
Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit Thrombozytopenie (31%), Neutropenie (17%) und Anämie (14%).
Sehr häufig (≥10% in den kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulationen) berichtete nicht-hämalogisch unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Obstipation, Durchfall, Erbrechen und Myalgie. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind von mildem bis mässigem Schweregrad.
Alopezie, Muskelkrämpfe, Anorexie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Bauchschmerzen, periphere Ödeme und Asthenie wurden weniger häufig (< 10% und ≥5%) beobachtet und waren von mildem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Pleura- und Perikardergüsse sowie Komplikationen einer Flüssigkeitsretention traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei <1% der mit Tasigna behandelten Patienten auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz trat bei <1% der Patienten auf. Gastrointestinale und zerebrale Blutungen traten ungeachtet der Ursache, jeweils bei 1% respektive <1% der Patienten auf.
Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten und in die Tasigna-Behandlung wechselten
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, von denen von mindestens 20 % der Patienten in der Tasigna-Gruppe und die häufiger als in der Imatinib-Gruppe berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Ausschlag und Pruritus. Ein grösserer Anteil von Patienten in der Tasigna-Gruppe berichtete von unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch führten, und von unerwünschten Wirkungen, die eine Anpassung/ein Unterbruch der Dosis erforderten, verglichen mit denen der Imatinib-Gruppe. Anstiege von Bilirubin und Transaminasen wurden nach einer Tasigna-Behandlung häufig berichtet.
Bis zum Stichtag nach 48 Monaten wurden drei Todesfälle unter der Behandlung beobachtet (zwei im Tasigna-Arm und einer im Imatinib-Arm). Drei Patienten starben mehr als 28 Tage nach Absetzen des Studienpräparats (einer im Tasigna-Arm und zwei im Imatinib-Arm).
QTc-Intervalle > 450 ms wurden bei 4 Patienten, die eine Tasigna-Therapie erhielten, am Tag 8 beobachtet. Kein Patient hatte ein QTc-Intervall > 480 ms. Anstiege des QTc-Intervalls von > 30 ms gegenüber der Baseline wurden für 8 Patienten (7,9 %) berichtet. Kein Patient wies eine QTc-Verlängerung von > 60 ms in der Tasigna-Gruppe auf.
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten beobachtet, welche Tasigna mit der empfohlenen Dosierung in klinischen Studien erhielten. Diese Studien mit Tasigna dienen als Grundlage für die genehmigten Indikationen (Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000 und Einzelfälle)).
* nicht in klinischen Studien beobachtet
Infektionen und Infestationen
Häufig: Follikulitis, Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis).
Gelegentlich: Pneumonie, Bronchitis, Herpesvirusinfektion, Candidiasis (einschliesslich orale Candidiasis), Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis.
Sehr selten: Sepsis, subkutane Abszesse, Analabszess, Infektionen der Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Furunkel, Tinea pedis.
Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung
Neoplasmen, gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Papillome der Haut.
Sehr selten: Orale Papillome, Paraproteinämie, Tumorlyse-Syndrom*.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Fiebrige Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie. Leukopenie, Eosinophilie, Vermindertes Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Blutbilirubin.
Sehr selten: Thrombozythämie, Leukozytose.
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeit.
Endokrine Störungen
Häufig: Erniedrigtes oder erhöhtes Körpergewicht, erhöhtes Insulin.
Gelegentlich: Hyperthyreoidismus, Hypothyreose.
Sehr selten: Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis, erhöhtes Troponin, vermindertes Blutinsulin, vermindertes Insulin C-Peptid, erhöhtes Parathormon.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie (11.8%, einschliesslich erniedrigte Phosphorwerte im Blut), erhöhtes Lipoprotein (einschliesslich very low density und high density), totales Cholesterin erhöht, Hypertriglyceridämie.
Häufig: Elektrolytungleichgewicht (einschliesslich Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie), Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Gewichtszunahme, verminderter Appetit, erhöhte Kreatininphosphokinase, erhöhte Blutglucose.
Gelegentlich: Dehydratation, verstärkter Appetit, Dyslipidämie, Gicht, erniedrigte Blutglucose.
Sehr selten: Hyperurikämie, Hypoglykämie.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, Angst.
Sehr selten: Desorientierung, Konfusion, Amnesie, Dysphorie.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%).
Häufig: Schwindel, periphere Neuropathie, Hypoästhesie, Parästhesie.
Gelegentlich: Intrakraniale Blutung, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Hirninfarkt, Bewusstseinsverlust (einschliesslich Synkope), Migräne, Tremor, Aufmerksamkeitsstörung, Hyperästhesie, Gesichtslähmung.
Sehr selten: Hirnödem, Optikusneuritis, Lethargie, Dysästhesie, Restless-Legs-Syndrom.
Augenleiden
Häufig: Augenblutung, periorbitales Ödem, Juckreiz der Augen, Konjunktivitis, trockene Augen (einschliesslich Xerophtalmie).
Gelegentlich: Sehstörung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe, Lidödem, Photopsie, Hyperämie (sklerale, konjunktivale, okuläre), Augenreizung, konjunktivale Blutung.
Sehr selten: Papillenödem, Diplopie, Photophobie, Schwellung des Auges, Blepharitis, Augenschmerz, Chorioretinopathie, allergische Konjunktivitis, Erkrankung der Augenoberfläche.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Häufig: Vertigo.
Sehr selten: Beeinträchtigte Hörschärfe, Ohrenschmerzen, Tinnitus.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Angina pectoris, Arrhythmie (einschliesslich AV Block, Herzflattern, Extrasystolen, Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie), Palpitationen, QT-Verlängerung.
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, koronararterielle Erkrankungen, Herzgeräusche, Perikarderguss, Zyanose.
Sehr selten: ventrikuläre Dysfunktion, Perikarditis, Abnahme der Ejektionsfraktion.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypertonie, Flush.
Gelegentlich: Hypertensive Krisen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Claudicatio intermittens, Hämatom, Arteriosklerose.
Sehr selten: Hämorrhagischer Schock, Hypotonie, Venenthrombose.
Atmungsorgane
Häufig: Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Husten, Dysphonie.
Gelegentlich: Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuraschmerz, Pleuritis, Rachen- und Halsschmerzen, Irritation des Rachens.
Sehr selten: Pulmonale Hypertonie, Keuchen.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (25%), Obstipation (13%), Erbrechen (13%), Lipaseerhöhung (11%), Diarrhoe (12%).
Häufig: Pankreatitis, Bauchbeschwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Geschmacksstörungen, Flatulenz.
Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen, Melaena, Refluxbeschwerden, Stomatitis, Ösophagusschmerzen, Mundtrockenheit, Gastritis, Empfindlichkeit der Zähne, Ulzeration im Mund, Amylaseerhöhung.
Sehr selten: Ulkusperforation, retroperitonale Blutungen, Hämatemesis, Magengeschwür, ulzerative Oesophagitis, Subileus, Enterokolitis, Hämorrhoiden, Hiatushernie, rektale Blutung, Zahnfleischentzündung.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (16%), Alaninaminotransferase erhöht (24%), Aspartataminotransferase erhöht (12%).
Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Gelbsucht, verminderte Globuline.
Sehr selten: Cholestase, Hepatomegalie, erhöhtes unkonjungiertes Bilirubin.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (33%), Pruritus (26%), Alopezie (10%), trockene Haut (10%).
Häufig: Nachtschweiss, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis (einschliesslich allergische, exfoliative und akneiforme),
Gelegentlich: Exfoliativer Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, Schmerzen der Haut, Ekchymose, Gesichtsschwellung.
Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum, Hautgeschwür, Erythrodysästhesie-Syndrom, Petechien, Photosensibilisierung, Blasenbildung, Hautzysten, Talgdüsenhyperplasie, Hautatrophie, Hautverfärbungen, Exfoliation der Haut, Hyperpigmentation der Haut, Hypertrophie der Haut, Psoriasis, Hyperkeratose.
Muskelskelettsystem
Sehr Häufig: Myalgie (10%).
Häufig: Muskuloskelettaler Brustschmerz, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettaler Schmerz, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerz, Flankenschmerzen, Muskelschwäche.
Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit, Gelenkschwellung.
Sehr selten: Arthritis.
Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege
Häufig: Pollakisurie.
Gelegentlich: Dysurie, Harndrangsymptomatik, Nykturie.
Sehr selten: Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz, Chromaturie.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Gelegentlich: Brustschmerz, Gynäkomastie, erektile Dysfunktion.
Sehr selten: Induration der Brust, Menorrhagie, Schwellung der Brustwarzen.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Müdigkeit (20%)
Häufig: Fieber, Thoraxschmerzen (einschliesslich nicht-kardiale Thoraxschmerzen), Schmerz (einschliesslich Nacken- und Rückenschmerz), thorakale Beschwerden, Unwohlsein, periphere Ödeme.
Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödem in den unteren Extremitäten, grippeähnliche Symptome, Schüttelfrost, Gefühl von Körpertemperaturwechsel (einschliesslich Hitzegefühl, Kältegefühl), Asthenie.
Sehr selten: Lokalisierte Ödeme.
Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
Nach Absetzen der Tasigna-Therapie im Rahmen des Bemühens um eine behandlungsfreie Remission (Treatment free Remission, TFR) können Patienten häufiger muskuloskeletale Symptome als vor Absetzen der Behandlung aufweisen, z.B. Myalgie, Schmerzen in Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen oder muskuloskeletale Schmerzen.
In einer klinischen Phase-II-Studie mit neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML-CP (N = 190) wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 24,7 % gegenüber 16,3 % im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
In einer klinischen Phase-II-Studie mit Patienten mit Ph+ CML-CP unter Tasigna, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden (N = 126), wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Tasigna bei 42,1 % gegenüber 14,3 % im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Tasigna-Behandlung berichtet.
Hepatitis B Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten (von 2 bis < 18 Jahren) mit Ph+ CML-CP (n = 69) wurde in zwei Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Reaktionen generell vergleichbar mit denen bei Erwachsenen. Ausnahmen waren anormale Laborergebnisse wie Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 13,0 %) und Transaminaseerhöhung (AST Grad 3/4: 1,4 %, ALT Grad 3/4: 8,7 %), die häufiger als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und hepatische Transaminasespiegel sollten während der Behandlung überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wachstumsverzögerung bei pädiatrischen Patienten
In einer pädiatrischen Phase-II-Studie (n=58) mit einer medianen Exposition von 51,9 Monaten in neu diagnostizierten Patienten und 59,9 Monaten in Imatinib/Dasatinib resistenten oder Imatinib intoleranten Ph+ CML-CP Patienten wurde eine Wachstumsreduktion (Überschreiten von mindestens 2 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn) in 8 Patienten (13,8 %) beobachtet: 5 Patienten (8,6 %) überschritten 2 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn und 3 Patienten (5,2 %) überschritten 3 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn (Hauptperzentilen: 95., 90., 75., 50., 10. und 5. Perzentile). Bei 3 Patienten (5,2 %) wurden über leicht (Grad 1) und mittelschwer (Grad 2) ausgeprägte unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Wachstum und einer Verlangsamung des Wachstums in Bezug auf die Körpergrösse berichtet, darunter Wachstumsverzögerung bei 2 jugendlichen Patienten und Wachstumshormonmangel mit Körpergrösse unter dem Normbereich bei den übrigen Patienten (Altersgruppe: Kind). Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Knochenalter oder Knochenbiomarker beobachtet und es wurde keine verzögerte Pubertät beobachtet; eine engmaschige Überwachung des Wachstums von pädiatrischen Patienten unter Tasigna-Behandlung wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.