Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01MA02
Ciprofloxacin Sandoz eco (Ciprofloxacin) ist ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Fluorchinolone.
Wirkungsmechanismus
Als ein Fluorchinolon-Antibiotikum besitzt Ciprofloxacin eine bakterizide Wirkung, die auf der Hemmung der Topoisomerase II (DNS-Gyrase) und Topoisomerase IV, beruht. Beide Enzyme werden für die bakterielle Replikation, Transkription, Rekombination und Reparatur der DNS benötigt.
Ciprofloxacin verhindert, dass die für den normalen Stoffwechsel des Bakteriums notwendige Information vom Chromosom abgelesen werden kann. Dies führt zu einer schnellen Abnahme der Vermehrungsfähigkeit der Bakterien.
Ciprofloxacin zeichnet sich ferner dadurch aus, dass aufgrund seiner besonderen Wirkungsweise keine generelle Parallelresistenz zu allen anderen Antibiotika ausserhalb der Fluorchinolon-Gruppe besteht. Somit ist Ciprofloxacin z.T. auch wirksam bei solchen Bakterien, die resistent gegen z.B. Aminoglykoside, Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline und andere Antibiotika sind.
Resistenz
Resistenzentwicklung gegenüber Ciprofloxacin – wie auch gegenüber anderen Fluorchinolonen – wurde bei Staphylococcus spp. beobachtet. Das gilt insbesondere für methicillinresistente Stämme von S. aureus. Eine Zunahme der Resistenz wurde ebenfalls bei Pseudomonas aeruginosa beschrieben. Wenn man die Literatur sorgfältig analysiert, zeigt sich, dass insbesondere solche Patienten gefährdet sind, die über lange Zeit eine Antibiotika-Therapie erhalten müssen, wie bei zystischer Fibrose oder Osteomyelitis.
Ähnlich ist die Situation bei besonders infektionsgefährdeten Patienten einzuschätzen, die aus prophylaktischen oder therapeutischen Gründen eine intensive Antibiotika-Therapie benötigen (z.B. Leukämiepatienten, bei denen eine selektive Suppression der Darmflora durchgeführt wird; polytraumatisierte oder chirurgische Patienten, die über längere Zeit intensivmedizinischer Massnahmen bedürfen).
Resistenzmechanismus
In vitro Resistenzen gegen Ciprofloxacin können durch einen schrittweisen Mutationsprozess der DNS-Gyrase und Topoisomerase IV entstehen. Der Grad der hierdurch entstehenden Kreuzresistenz zwischen Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen ist variabel. Einzelmutationen führen gewöhnlich nicht zu klinischen Resistenzen, während Mehrfachmutationen generell zu klinischen Resistenzen gegenüber vielen oder allen Wirkstoffen der Stoffklasse führen.
Resistenzmechanismen, die andere Antibiotika inaktivieren, wie Permeationsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa) und Effluxmechanismen, können die Empfindlichkeit gegen Ciprofloxacin beeinflussen. Von plasmid-vermittelten, durch qnr-Gene codierten Resistenzen wurde berichtet.
Resistenzmechanismen die Penizilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Makrolide und Tetrazykline inaktivieren, müssen nicht unbedingt auch die antibakterielle Wirksamkeit von Ciprofloxacin vermindern. Organismen die gegen diese Antibiotika resistent sind, können gegen Ciprofloxacin empfindlich sein.
Die bakterizide Konzentration (minimal bactericidal concentration, MBC) übersteigt im Allgemeinen nicht die hemmende Konzentration (minimal inhibitory concentration, MIC) um mehr als einen Faktor 2.
Pharmakodynamik
In-vitro Empfindlichkeitsdaten
Grenzwerte trennen empfindliche Stämme von Stämmen mit intermediärer Empfindlichkeit und letztere von resistenten Stämmen:
EUCAST klinische MHK-Grenzwerte [mg/l] bzw. Disk Diffusionstest-Werte [mm]1 für Ciprofloxacin (Version 3.1, www.escmid.org)

1 5 µg Ciprofloxacin Disk
2 Staphylococcus spp.-Grenzwerte für Ciprofloxacin beziehen sich auf die Hochdosistherapie.
3 Wildtyp S. pneumoniae wird nicht als empfindlich gegenüber Ciprofloxacin angesehen und wird daher als intermediär eingestuft.
4 Stämme mit einem MHK oberhalb des S/I-Grenzwertes (S/I: Sensibel/Intermediär) sind sehr selten bzw. wurden bisher nicht beschrieben. Die Identifikation und die Bestimmung der antimikrobiellen Empfindlichkeit solcher Isolate muss wiederholt werden; falls die Resultate bestätigt werden, sollte die Probe einem Referenzlabor vorgelegt werden. Diese Stämme sollten als resistent angesehen werden, bis belegt ist, dass MHK-Werte höher als die oben angegebenen Grenzwerte antimikrobiell wirksam sind. «Low-level» Resistenz gegenüber Fluorchinolonen (Ciprofloxacin MHK von 0,125−0,5 mg/l) kann unter Umständen bei Haemophilus influenzae auftreten. Es liegen keine Hinweise vor, dass diese «low level» Resistenz von klinischer Relevanz bei Atemwegsinfektionen mit H. influenzae ist.
5 Grenzwerte gelten nur für die Prophylaxe von Krankheiten verursacht durch Meningokokken
6 «Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte» wurden hauptsächlich auf Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies. Sie sind nur anwendbar auf Spezies, die keine Spezies-spezifischen Grenzwerte haben und sind nicht anwendbar auf Spezies, bei denen die Interpretationskriterien noch zu bestimmen sind (Gram-negative Anaerobier).
7 Grenzwerte gelten für orale Dosen von 2x 500 mg (oder 2x 250 mg bei einfachen Infektionen der Harnwege) bis 2x 750 mg und für parenterale Dosen von 2x 400 mg bis 3x 400 mg.
Mikrobiologische Empfindlichkeit
Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffes bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.

Ciprofloxacin bei Milzbrand
Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Milzbrand basiert überwiegend auf in vitro Empfindlichkeitsdaten und Daten aus Tier-experimentellen Studien sowie auf limitierten Daten von Menschen. Eine 60-tägige Behandlung mit 500 mg Ciprofloxacin 2-mal täglich wird als effektiv angesehen um eine Infektion zu verhindern. Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin wird aufgefordert sich an nationalen und/oder internationalen Richtlinien zur Behandlung von Milzbrand zu orientieren. Bei Erwachsenen und Kindern wurden nach Verabreichung der empfohlenen Dosen Ciprofloxacin durchschnittliche Plasmaspiegel erreicht, die gleich oder oberhalb der bei Rhesusaffen gemessenen liegen, die Milzbrandsporen inhaliert hatten und danach mit Ciprofloxacin behandelt wurden. Der Unterschied in der Mortalität der mit Ciprofloxacin behandelten Tiere zur unbehandelten Kontrollgruppe war zugunsten der behandelten Tiere statistisch signifikant (p = 0,001).
Die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin beim Menschen ist umfassend untersucht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).
Verträglichkeitsdaten nach Langzeitgabe an Kinder, inklusive der Wirkungen auf das Knorpelgewebe sind nur sehr begrenzt verfügbar (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
In einer placebokontrollierten Studie wurden Rhesusaffen einer zu inhalierenden Dosis von Milzbrandsporen ausgesetzt, die im Durchschnitt dem 11-fachen der LD50 entsprach (ca. 5,5x 105, Bandbreite 5–30 LD50). Die minimale Hemmkonzentration (MHK90) für den eingesetzten B. anthracis-Stamm war mit 0,08 µg/ml bestimmt worden. Nach oraler Gabe von 125 mg Ciprofloxacin im Abstand von 12 Stunden über 30 Tage wurden zum Zeitpunkt Tmax (1 Stunde nach der Einnahme) wie auch im steady state Serumspitzenspiegel von 0,98 µg/ml bis 1,69 µg/ml erreicht. Die durchschnittlichen Serumspiegel 12 Stunden nach der Einnahme, die so genannten «trough»-Spiegel, lagen zwischen 0,12 und 0,19 µg/ml. Eine Therapie wurde 24 Stunden nach der Exposition mit Milzbrandsporen eingeleitet. Die Mortalität war bei den Tieren, die über 30 Tage mit Ciprofloxacin oral behandelt worden waren, deutlich geringer (1/9 Tieren) als in der Placebogruppe (9/10 Tieren). Der Unterschied war hochsignifikant (p= 0,001). Das eine mit Ciprofloxacin behandelte Tier verstarb nach Abschluss der 30-tägigen Behandlung.
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».