Zusammensetzung

Wirkstoffe
Alglucosidase alfa, in CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary Zellen) rekombinant hergestellt.
Hilfsstoffe
Mannitol, monobasisches Natriumphosphat-Monohydrat, dibasisches Natrium-phosphat-Heptahydrat, Polysorbat 80 (wird zum Teil aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
Eine 50 mg-Durchstechflasche enthält 6,56 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Myozyme ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesichertem Morbus Pompe (Mangel an saurer α-Glucosidase) indiziert.
Bei Patienten mit später Verlaufsform ist die Datenlage zur Wirksamkeit eingeschränkt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Myozyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der Versorgung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen oder neuromuskulären Krankheiten verfügt.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis für Alglucosidase alfa liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.
Der Dosierungsfahrplan mit 2-wöchigen Intervallen bei spät einsetzendem Morbus Pompe (Late Onset Pompe Disease, LOPD) beruht nur auf präklinischen Daten und theoretischen Überlegungen und wurde nicht anhand von klinischen Daten etabliert.
Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 1 mg/kg/Std. betragen und alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde auf eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.
Ausgehend von einer umfassenden Beurteilung der Patientenreaktion im Hinblick auf alle klinischen Manifestationen der Krankheit sollte das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung routinemässig untersucht werden.
Kinder und Jugendliche, ältere Patienten
Es sind keine speziellen Dosierungsempfehlungen bei Kindern, Jugendlichen oder älteren Patienten zu beachten.
Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht untersucht worden und für diese Patienten können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit/anaphylaktische Reaktionen
Während der Myozyme-Infusionen wurden schwerwiegende und lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, beobachtet. Da die Gefahr schwerer, infusionsbedingter Reaktionen besteht, sollten während der Verabreichung von Myozyme angemessene medizinische Notfallmassnahmen, einschliesslich Ausrüstung zur kardio-pulmonalen Reanimation, bereitstehen. Bei Auftreten schwerer Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischer Reaktionen ist ein sofortiges Abbrechen der Myozyme-Infusion notwendig und eine angemessene ärztliche Behandlung einzuleiten. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für die Notfallbehandlung anaphylaktischer Reaktionen zu befolgen.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei ca. der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten Patienten mit infantile onset und bei 28 % der in einer klinischen Studie mit Myozyme behandelten Patienten mit late onset traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, hatten tendenziell mehr Symptome bei infusionsbedingten Reaktionen. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die hohe Antikörpertiter entwickelten, haben offensichtlich ein höheres Risiko für ein erhöhtes Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen. Bei Patienten, bei denen zum Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z.B. Pneumonie, Sepsis) vorliegt, scheint das Risiko infusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte der klinische Status des Patienten sorgfältig abgewägt werden. Die Patienten sollten genauestens überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten den regionalen Pharmakovigilanzzentren oder sanofi-aventis (schweiz) ag gemeldet werden.
Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen) aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei leichten oder vorübergehenden Reaktionen ist eine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der Infusion nicht generell erforderlich. Durch Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder Vorbehandlung, im Allgemeinen mit oralen Antihistaminika und/oder oralen Antipyretika, und/oder Corticosteroiden, konnten die meisten infusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt werden.
Infusionsbedingte Reaktionen können zu jedem Zeitpunkt während der Myozyme-Infusion oder generell bis zu 2 Stunden nach der Infusion auftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens bei höheren Infusionsraten grösser ist.
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Pompe liegt möglicherweise eine Beeinträchtigung der Herz- und Atemfunktion vor. Dies kann sie anfälliger gegenüber schweren Komplikationen bei infusionsbedingten Reaktionen machen. Diese Patienten sollten daher während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden.
Immunogenität
In klinischen Studien entwickelte die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa. Bei den meisten mit Myozyme behandelten Patienten ist daher eine Serokonversion zu erwarten. Bei infantilen Patienten, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, liess sich eine Tendenz zur Bildung höherer Antikörpertiter beobachten. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen dem Eintreten infusionsbedingter Reaktionen und dem Zeitpunkt der Antikörperbildung zu geben. Bei einer kleinen Zahl von Studienteilnehmern mit positiven IgG-Antikörpern liess sich in in-vitro-Tests eine inhibierende Wirkung auf die Enzymaktivität nachweisen.
Aufgrund der Seltenheit der Krankheit und der bislang geringen Erfahrung ist die Wirkung der IgG-Antikörperbildung im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie zurzeit noch nicht vollständig belegt. Die Wahrscheinlichkeit eines reduzierten Therapieerfolgs sowie der Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern ist bei CRIM-negativen Patienten (kreuzreaktives immunologisches Material; Patienten, bei denen kein endogenes GAA-Protein durch die Western-Blot-Analyse festgestellt wurde und/oder aufgrund des Genotyps zu erwarten war) höher als bei CRIM-positiven Patienten (Patienten, bei denen durch die Western-Blot-Analyse endogenes GAA-Protein festgestellt wurde).
Allerdings treten hohe und persistierende IgG-Antikörpertiter auch bei einigen CRIM-positiven Patienten auf. Als Ursache für ein schlechtes klinisches Ergebnis und für die Entwicklung von hohen und persistierenden Antikörpertitern werden mehrere Faktoren vermutet. IgG-Antikörpertiter sollten regelmässig überwacht werden.
Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten auch auf IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und auf andere Mediatoren der Anaphylaxie untersucht werden. Patienten, die IgE-Antikörper gegen Myozyme entwickeln, scheinen ein grösseres Risiko für das Auftreten schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen bei der wiederholten Verabreichung von Alglucosidase alfa zu haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Daher sollten diese Patienten während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden. Einige IgE-positive Patienten mit schweren Reaktionen konnten nach einer erfolgreichen Hyposensibilisierung unter strenger Überwachung weiter behandelt werden. Eine derartige Desensibilisierung sollte aber nur nach vorheriger Rücksprache mit dem Risk Management Department von sanofi-aventis (schweiz) ag und nur auf einer Intensivstation vorgenommen werden.
Ein vorübergehendes nephrotisches Syndrom, das nach kurzzeitiger Unterbrechung der Enzymersatztherapie verschwand, wurde bei einem Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform beobachtet, der über einen längeren Zeitraum hinweg häufige Gaben von rhGAA (10 mg/kg, 5 Mal pro Woche) erhielt.
Immunvermittelte Reaktionen
Schwere kutane Reaktionen, möglicherweise immunvermittelt, einschließlich ulzerativ nekrotisierender Hautläsionen, wurden im Zusammenhang mit Alglucosidase alfa berichtet. Bei einigen wenigen Patienten mit Morbus Pompe, die mit Alglucosidase alfa behandelt wurden und hohe IgG-Antikörpertiter (≥102'400) aufwiesen, trat ein nephrotisches Syndrom auf. Bei diesen Patienten ergab eine Nierenbiopsie eine Ablagerung von Immunkomplexen. Der Zustand der Patienten besserte sich nach Unterbrechung der Behandlung. Es wird daher empfohlen, bei Patienten mit hohen IgG-Antikörpertitern regelmässig Urinanalysen vorzunehmen.
Patienten sollten während der Behandlung mit Alglucosidase alfa auf Anzeichen und Symptome für systemische immunvermittelte Reaktionen, von denen die Haut sowie andere Organe betroffen sein können, überwacht werden. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch der Verabreichung von Alglucosidase alfa zu erwägen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Alglucosidase alfa nach einer immunvermittelten Reaktion sind sorgfältig gegeneinander abzuwägen. Bei einigen Patienten, bei denen die Verabreichung von Alglucosidase alfa unter engmaschiger klinischer Überwachung fortgesetzt wurde, verlief eine erneute Verabreichung erfolgreich.
Anwendung von Immunsuppressiva
Immunogenitätsdaten aus klinischen Studien und veröffentlichter Fachliteratur zu CRIM-negativen Patienten mit infantiler Verlaufsform des Morbus Pompe (IOPD) legen nahe, dass die Anwendung von Therapieschemata zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI) bei Alglucosidase alfa-naiven Patienten (prophylaktische ITI) dazu beitragen kann, die Entstehung von hohen persistierenden Antikörpertitern (HSAT) gegen Alglucosidase alfa wirksam zu verhindern oder zu verringern. Daten einer kleinen Anzahl von Patienten, die bereits HSAT mit oder ohne inhibierende Aktivität aufwiesen, zeigten eine eingeschränkte therapeutische Wirkung. Ein besseres Ansprechen auf die Therapie wurden bei jüngeren Patienten beobachtet, deren Erkrankung weniger fortgeschritten war und die vor dem Auftreten von HSAT prophylaktisch eine ITI erhielten. Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Einleitung einer ITI den Behandlungserfolg verbessern kann. Das Therapieschema zur ITI sollte möglicherweise an die individuellen Bedürfnisse der Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Bei Patienten mit Morbus Pompe besteht ein Risiko für Atemwegsinfektionen aufgrund des progredienten Einflusses der Grunderkrankung auf die Atemmuskeln. Die Behandlung mit Immunsuppressiva bei Patienten mit Morbus Pompe könnte das Risiko für die Entwicklung schwerwiegender Infektionen erhöhen. Daher ist hier Vorsicht geboten. Bei einigen dieser Patienten wurden tödliche oder lebensbedrohliche Atemwegsinfektionen beobachtet.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Da Alglucosidase alfa ein rekombinantes humanes Protein ist, sind Wechselwirkungen durch Metabolisierung am Cytochrom-P-450-System unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Myozyme sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, die klinische Situation der Frau rechtfertigt die Behandlung mit Alglucosidase alfa.
Stillzeit
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Alglucosidase alfa in sehr geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der geringen Exkretion in die Muttermilch und der geringen Bioverfügbarkeit sind keine klinischen Auswirkungen beim gestillten Kind zu erwarten. Daher kann das Stillen während der Behandlung mit Myozyme in Erwägung gezogen werden. Vorsichtshalber kann eine Unterbrechung des Stillens während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Fertilität
Es liegen nur begrenzte klinischen Daten zu den Auswirkungen von Alglucosidase alfa auf die Fertilität vor. Präklinische Daten zeigten keine signifikanten unerwünschten Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wurden infusionsbedingte Reaktionen wie Schwindelgefühl, Somnolenz, Tremor und Hypotonie beobachtet, die sich am Tag der Infusion auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können.

Unerwünschte Wirkungen

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform
Die meisten unerwünschten Wirkungen bei 39 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform (siehe Tabelle 1) waren auf die Morbus-Pompe-Erkrankung zurückzuführen und standen in keinem Zusammenhang mit der Verabreichung von Myozyme. Die meisten unerwünschten Wirkungen verliefen leicht bis mittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im Anschluss an die Infusion (infusionsbedingte Reaktionen, IAR) auf. Es wurden schwere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet, u.a. Urtikaria, Lungenrasseln, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Bronchospasmus, Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Systemorganklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit aufgeführt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000).
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklassen beobachtet bei 39 Patienten mit infantiler Verlaufsform

Morbus Pompe in später Verlaufsform
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate) wurden 90 Patienten im Alter von 10–70 Jahren mit Morbus Pompe in später Verlaufsform mit 20 mg/kg Myozyme bzw. mit Placebo (randomisiert im Verhältnis 2:1) alle 2 Wochen behandelt. In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Verlauf der Studie während der Behandlung bei mindestens 3 % der Patienten auftraten.
Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit Myozyme, die als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, waren ein Angioödem und zwei anaphylaktische Reaktionen (Thoraxschmerz, Engegefühl des Halses, nicht-kardiale Brustschmerzen). Eine weitere schwerwiegende unerwünschte Wirkung, die nicht als infusionsbedingte Reaktion gemeldet wurde, war ein Ereignis von supraventrikulärer Tachykardie bei einem Patienten.
Die häufigsten in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen. Diese infusionsbedingten Reaktionen traten bei 28 % der mit Myozyme behandelten Patienten auf, in der Placebo-Gruppe bei 23 %. Der überwiegende Teil dieser Reaktionen war von milder bis mässiger Intensität und bildete sich spontan zurück.
Zu den infusionsbedingten Reaktionen, die von ≥5 % der mit Myozme behandelten Patienten gemeldet wurden, gehörten Übelkeit, Kopfschmerzen, Urtikaria, Angioödem, Schwindelgefühl, Thoraxschmerzen, Hyperhidrosis, Rötung, erhöhter Blutdruck und Erbrechen.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklassen, die bei mindestens 3 % der Patienten in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie beobachtet wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei 2 von 9 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform, die bis zu 1 Jahr lang in 3 nicht-kontrollierten, unterschiedlichen Studien mit Myozyme behandelt wurden, traten u.a. folgende unerwünschte Wirkungen auf: erhöhte Herzfrequenz, Hypertonie, Kopfschmerzen, Kälte der Gliedmassen, Parästhesie, Gesichtsrötung, Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwindelgefühl. Die beiden Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform zeigten unterschiedliche unerwünschte Wirkungen. Die unerwünschten Wirkungen waren leichter Art und wurden als infusionsbedingte Reaktion gewertet.
Bei den im Rahmen nicht-kontrollierter klinischer Studien und Expanded-Access-Programmen mit Myozyme behandelten Patienten mit infantiler und später Verlaufsform traten nachfolgende infusionsbedingte Reaktionen bei mehr als 1 Patienten auf: Hautausschlag, Rötungen, Urtikaria, Pyrexie, Husten, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Erbrechen, Tachypnoe, Agitiertheit, Hypertonie, Zyanose, Reizbarkeit, Blässe, Pruritus, Würgen, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie, Bronchospasmus, Erythem, Gesichtsödem, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hyperhidrosis, vermehrte Tränensekretion, Livedo reticularis, Übelkeit, periorbitales Ödem, Hyperaktivität und pfeifendes Atmen. Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 1 Patienten in schwerer Verlaufsform gemeldet wurden, waren Pyrexie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie, Zyanose und Hypotonie. Es wurde ein Fall eines Angioödems mit schwerer Verlaufsform gemeldet. Bei einer kleinen Zahl von Patienten (< 1 %) kam es unter Studienmedikation und Myozyme während der Infusion zum anaphylaktischen Schock und/oder Herzstillstand, was Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich machte. Die Reaktionen traten im Allgemeinen kurz nach Beginn der Infusion auf. Die betroffenen Patienten wiesen eine bestimmte Konstellation von Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer, kardiovaskulärer, ödematöser und/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenen infusionsbedingten Reaktionen wurden auf Myozyme-spezifische IgE-Antikörper untersucht; einige Patienten wiesen ein positives Testergebnis auf, einschliesslich eines Patienten, bei dem eine anaphylaktische Reaktion aufgetreten war.
Einige Stunden oder Tage nach der Infusion wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Alglucosidase alfa wiederkehrende Reaktionen beobachtet, die für gewöhnlich ein paar Tage andauerten. Es handelte sich dabei um eine grippeähnliche Symptomatik oder eine Kombination verschiedener Ereignisse, wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder Müdigkeit. Bei der Mehrheit der Patienten konnte Alglucosidase alfa nach Dosissenkung und/oder einer Vorbehandlung mit Antiphlogistika und/oder Corticosteroiden erneut erfolgreich verabreicht und die Behandlung unter sorgfältiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Unbekannte Häufigkeit (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)
Bekannt geworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Bauchschmerzen, Arthralgie, Synkope, Somnolenz, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand. In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen, berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es wurden Fälle von Ödemen, Induration und Extravasation an der Infusionsstelle beobachtet.
Fälle von Dyspepsie, Dysphagie, vorübergehender Hautverfärbung, Blasen, Palmarerythem, Erythem an der Infusionsstelle, Urtikaria an der Infusionsstelle sowie Hypoxie wurden berichtet.
Fälle von Palpitationen, Asthenie, Unwohlsein, Halsschmerzen, Kältegefühl, erniedrigter Blutdruck, Bradykardie, Brustkorbbeschwerden, Pharynxödem und Atemstörung wurden ebenfalls berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die infusionsbedingten Reaktionen (IAR) treten eher bei höheren Dosen und Infusionsraten als empfohlen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Infusionsbedingte Reaktionen).
Anzeichen und Symptome
Die gemeldeten IAR umfassten:
·Zyanose, Tachykardie, Palpitationen
·Hypoxie, Dyspnoe, Husten
·Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgueusie
·Hypertonie, Flush
·Zungenödem, Erbrechen, Übelkeit
·Thoraxschmerz, Brustkorbbeschwerden, Engegefühl des Halses, Fieber, Schüttelfrost, Kältegefühl, Erythem an der Infusionsstelle
·Myalgie
·Erythem
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusionsrate reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Alglucosidase alfa bekannt. Der Patient sollte auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und, wenn erforderlich, unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung erhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB07
Wirkungsmechanismus
Es wird angenommen, dass Myozyme die Aktivität der lysosomalen GAA wiederherstellt, was zu einer Stabilisierung oder Wiederherstellung der Funktion der Herz- und Skelettmuskulatur (einschliesslich der Atemmuskulatur) führt. Aufgrund der Blut-Hirnschranke und der Grösse des Enzyms ist eine Aufnahme von Alglucosidase alfa in das Zentralnervensystem unwahrscheinlich.
Pharmakodynamik
Morbus Pompe
Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre Stoffwechselerkrankung (metabolische Myopathie), deren Häufigkeit auf 1 pro 40'000 Geburten geschätzt wird. Andere Namen für Morbus Pompe sind Glycogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abkürzung GSD-II), Myopathie bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abkürzung AMD) und Glycogenose Typ II. Morbus Pompe zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau von lysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem- und der Skelettmuskulatur. Die Folge ist eine hypertrophische Kardiomyopathie und eine fortschreitende Muskelschwäche, einschliesslich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.
Die klinische Symptomatik von Morbus Pompe kann als Krankheitsspektrum beschrieben werden, das von einer schnell fortschreitenden infantilen Verlaufsform (Symptome treten normalerweise im ersten Lebensjahr auf, niedrige Lebenserwartung) bis hin zu einer weniger schnell verlaufenden späteren Verlaufsform reicht.
Die infantile Verlaufsform von Morbus Pompe zeichnet sich durch eine starke Ablagerung von Glykogen in der Herz- und Skelettmuskulatur aus, was zu einer rasch fortschreitenden Kardiomyopathie, generalisierter Muskelschwäche und Muskelhypotonie führt. Die motorische Entwicklung kommt häufig völlig zum Stillstand. Werden Meilensteine in der motorischen Entwicklung erreicht, so gehen diese später wieder verloren. Der Tod tritt normalerweise durch Herzstillstand oder Atemversagen vor Erreichen des ersten Lebensjahres ein.
In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem Morbus Pompe (n = 168) traten die Symptome median im Alter von 2,0 Monaten auf, das mediane Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12, 24 und 36 Monaten betrugen 26 %, 9 % und 7 %.
Es wurde eine untypische, langsamer fortschreitende Form von infantilem Morbus Pompe beschrieben, die durch eine weniger schwere Kardiomyopathie und somit eine längere Überlebensdauer gekennzeichnet ist.
Morbus Pompe in später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugend- oder auch im Erwachsenenalter auf und hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform. Normalerweise ist in der späten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um das Entstehen einer Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4 % der Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.
Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform werden normalerweise mit einer progressiven Myopathie vorstellig, hauptsächlich der proximalen Muskeln im Becken- und Schultergürtel, und einer unterschiedlich starken Beeinträchtigung der Atemfunktion. Dies führt letztendlich zu schwerem Handicap und/oder der Notwendigkeit einer unterstützenden Beatmung. Der zeitliche Verlauf der Krankheitsprogression kann stark variieren und ist nicht vorhersagbar. Bei manchen Patienten tritt ein rascher Funktionsverlust der Skelett- und Atemmuskulatur ein, was zu Gehunfähigkeit und Versagen der Atmung führt. Bei anderen verläuft die Krankheit weniger schnell fortschreitend. Bei wieder anderen verläuft die Progression der Skelett- und Atemmuskulatur losgelöst voneinander.
Klinische Wirksamkeit
Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform
In einer randomisierten, historisch kontrollierten offenen Hauptstudie an 18 nicht beatmeten Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme untersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Die unbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde aus einer retrospektiven Studie über den natürlichen Krankheitsverlauf (n = 42) bei Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform gewonnen und an die Population der Hauptstudie angepasst. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg oder 40 mg/kg Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden 16 dieser 18 Patienten in eine Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wie zuvor über einen Zeitraum von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.
Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten ohne Ereignis (Tod oder invasive Beatmung). Die Überlebensdauer ohne invasive Beatmung wurde jedoch in der unbehandelten historischen Kohorte nicht aufgezeichnet, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach 52-wöchiger Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser 18 Patienten kamen ohne invasive Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen Kohorte 1 von 42 Patienten mit 18 Monaten noch am Leben. Nach 104 Wochen Behandlung waren alle 16 Patienten, die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am Leben und 10 von diesen 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (mit einer individuellen Behandlungsdauer zwischen 60 und 150 Wochen; im Mittel 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten am Leben und 9 dieser 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der Studie verstarben ein weiterer Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.
Ein Vergleich der Überlebenskurven vom Zeitpunkt der Diagnose mit der unbehandelten historischen Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-Regression-Analyse vorgenommen. Die mit Myozyme behandelten Patienten (n = 18) zeigten eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (n = 42) (Risk Ratio 0,05 (95 %-KI 0,015; 0,147); p < 0,0001).
Es fand sich eine echokardiographische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten alle 14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der LVM; bei 3 von 14 Patienten im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130 Wochen) der Behandlung war die LVM bei 8 Patienten weiter zurückgegangen. Nach 104 Wochen der Behandlung lagen Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden Normwerte erreicht.
Die altersäquivalenten motorischen Leistungswerte gemäss Alberta Infant Motor Scale (AIMS) zeigten eine Verbesserung der motorischen Funktion während der Studie bei 7 von 18 Patienten, die bei der letzten Bewertung im Rahmen der Studie selbstständig gehen konnten. Weitere 4 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion und konnten bei der letzten Studienuntersuchung selbstständig sitzen. Bei diesen Patienten war jedoch keine funktionale Nutzung der Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante andauernde Verbesserung der motorischen Funktion.
Nach 52 Wochen Behandlung hatte sich das altersgemässe Gewicht bei 14 der 18 Patienten (77,8 %) gehalten oder verbessert (über der 3. Perzentile), 14 von 15 Patienten (93,3 %) lagen oberhalb der 3. Perzentile für die Körpergrösse und 12 von 15 Patienten (80,0 %) oberhalb der 3. Perzentile für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung haben sich das altersgemässe Gewicht bei 15 von 17 Patienten, die altersgemässe Körpergrösse bei 10 von 16 Patienten und der altersgemässe Kopfumfang bei 11 von 15 Patienten weiter verbessert. Nach 104 Wochen Behandlung lag das Gewicht bei 13 Patienten sowie die Körpergrösse und der Kopfumfang bei 12 Patienten oberhalb der 3. Perzentile.
Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen merklichen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was Überleben, Überleben ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jegliche Form von Beatmung, LVM-Abnahme, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motorischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.
Eine zweite offene klinische Studie untersuchte auch die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei 21 Morbus-Pompe-Patienten mit atypischer Ausprägung der infantilen Verlaufsform im Alter zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren bei Behandlungsbeginn. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen 8 Patienten, die 40 mg/kg nach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen setzten alle Patienten die Behandlung über median 121 Wochen fort.
Primärer Endpunkt der Hauptstudie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendauer am Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten Patienten (76,2 %) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7 %) am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konnte bis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen). ln der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6 %) mit vorhandenen Daten im Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.
Das Überleben der behandelten Patienten (n = 21) wurde mit demjenigen einer ähnlichen historischen Kohorte unbehandelter Patienten (n = 48) mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazards-Regresssion-Analyse verglichen (RR 0,301 (95 %-KI 0,11; 0,81); p = 0,018).
Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nicht invasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten. Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten, und 4 waren auf eine invasive Beatmung angewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während der gesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (vier Patienten überlebten bis zur Erhebung in Woche 104, ein Patient verstarb vorher).
Nach 52 Wochen der Behandlung wiesen alle 12 Patienten mit erhebbaren Messergebnissen eine Abnahme der LVM gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 6 von 12 Patienten zeigten sich Werte im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (58 bis zu 168 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 9 der 12 Patienten mit vorhandenen Daten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlungen lagen LVM-Messungen für 10 Patienten vor, bei 9 Patienten konnten Normwerte des LVM erreicht werden.
Nach 52 Wochen Behandlung zeigten die Bruttowerte und die altersgemässen motorischen Leistungswerte gemäss AIMS, dass sich die motorische Funktion bei 3 von 8 Patienten mit verfügbaren Daten gegenüber dem Ausgangswert verbessert hatte. Bei 6 von 11 Patienten mit vorhandenen Daten verbesserte sich die motorische Funktion über Woche 52 hinaus weiter (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehen konnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen 5 Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Verbesserung der motorischen Funktion zu beobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne signifikante motorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen bei der letzten Studienvisite und 1 Patient, der bei der letzten Studienvisite lediglich sitzen konnte.
Die grosse Mehrzahl der mit Myozyme behandelten Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform zeigte eine Verbesserung der Atem- und Herzfunktion sowie eine Stabilisierung oder Verbesserung der Wachstumsparameter. Die Wirkung der Behandlung auf die motorische Funktion und die Atmung fiel jedoch unterschiedlich aus. Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform, die motorische Fortschritte zeigten, hatten auch in der Eingangsuntersuchung bessere erhaltene motorische Funktionen und niedrigere Glykogenwerte im Quadrizeps. Beachtenswert ist, dass Patienten mit besseren motorischen Ergebnissen auch einen höheren Prozentsatz in der Stabilität oder Verbesserung der Wachstumsparameter (Gewicht) zeigten, während die grosse Mehrheit der Patienten – unabhängig von ihrer motorischen Entwicklung und ihren Ausgangswerten – einen Rückgang der Kardiomyopathie zeigte, gemessen als Veränderung des LVM-Z-Score.
Die Gesamtheit der Daten legt nahe, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung im frühen Krankheitsstadium äusserst wichtig ist, um die bestmöglichen Ergebnisse bei Patienten mit infantiler Verlaufsform zu erzielen.
Morbus Pompe in später Verlaufsform
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Myozyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 90 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform untersucht, die bei Behandlungsbeginn zwischen 10 und 70 Jahre alt waren und zuvor noch keine Enzymersatztherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 20 mg/kg Myozyme (n = 60) oder Placebo (n = 30) einmal alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate).
Die Kriterien zur Beurteilung der co-primären Zielparameter der Wirksamkeit waren die 6-Minuten-Gehdistanz in Metern (6-Minute Walk Test, 6MWT) und die forcierte Vitalkapazität (FVC) in % des theoretischen Normwerts in sitzender Position. Nach 78 Wochen wiesen die mit Myozyme behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung bei der zurückgelegten Entfernung (gemäss 6MWT) und eine Stabilisierung der Lungenfunktion (gemäss FVC in % des theoretischen Normwerts) auf. Die zurückgelegte Distanz im 6MWT nahm bei den mit Myozyme behandelten Patienten um 25,13 Meter zu und verringerte sich bei den mit Placebo behandelten Patienten um 2,99 Meter. Dies entspricht einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Myozyme und Placebo von +28,12 Metern (p = 0,0347). Die geschätzte mittlere FVC (in % des theoretischen Normwerts) nahm bei den Myozyme-Patienten um 1,20 % zu und verringerte sich bei den Placebo-Patienten um 2,20 % mit einem statistisch signifikanten Unterschied von 3,40 % (p = 0,0055). Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Placebo-kontrollierten Studie

* Schätzwerte basierend auf der Anpassung des ANCOVA-Modells an die stratifizierte Randomisierung und die Baseline-Beobachtung
Morbus Pompe, späte Verlaufsform: weitere klinische Studien und Analysen
Vier unabhängige, offene, einarmige, Investigator-initiierte Studien mit Myozyme wurden durchgeführt:
·Eine Studie in den Niederlanden mit 102 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren (60 Monaten)
·Eine Studie in Italien mit 74 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer maximalen Nachbeobachtungszeit von bis zu 48 Monaten
·Eine Studie in Deutschland mit 38 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten
·Eine Studie in den Niederlanden mit 69 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten
Diese vier Studien mit Alglucosidase alfa zeigen, dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern oder stabilisieren, andere Patienten aber hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion keine Response aufwiesen. Dieser Effekt blieb in der in den Niederlanden durchgeführten Studie mit 102 Patienten der späten Verlaufsform bis zu 5 Jahre lang erhalten.
In der oben genannten, in den Niederlanden durchgeführten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform zeigte Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei Rollstuhlpatienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche verbessert werden.
Die Verbesserung der Muskelkraft wurde in der Studie in den Niederlanden mit 102 Patienten der späten Verlaufsform bis zu 5 Jahre bestätigt.
In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform (mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen Funktion und der Atemfunktion, hauptsächlich in Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).
Eine offene Studie an 5 Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform im Alter zwischen 5 und 15 Jahren bei Behandlungsbeginn untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Alle Patienten konnten zu Beginn der Studie ohne fremde Hilfe gehen und alle bis auf einen Patienten benötigten keinerlei künstliche Beatmung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv beatmet). Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der forcierten Vitalkapazität (FVC) in % des theoretischen Normwerts in sitzender Position von 58–67 %) zeigten in Woche 26 eine deutliche klinische Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5 % und +16 %). Die Auswertung der motorischen Funktion ergab unterschiedliche Ergebnisse.
Zehn Patienten im Alter von 9–54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe in später Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-Access-Programmen mit Alglucosidase alfa 20–40 mg/kg einmal alle 2 Wochen unterschiedlich lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patienten beobachtete positive Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der FVC von 35 % bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der Beatmungsstunden bei zwei Patienten. Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf die motorische Funktion beobachtet, darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte ganz auf den Rollstuhl verzichten. Auch in dieser Patientengruppe wurde ein unterschiedliches Ansprechen bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.
Die Induktion einer Immuntoleranz (ITI) und die Anwendung von Alglucosidase alfa wurde im Rahmen einer klinischen Studie und einer retrospektiven Datenüberprüfung von Patienten untersucht, die sich zu Beginn der Behandlung noch nie einer Enzymersatztherapie (ERT) unterzogen hatten, sowie in einer klinischen Studie mit Patienten, die zum Zeitpunkt der Einleitung der ERT bereits Alglucosidase alfa erhielten.
In einer retrospektive Datenanalyse am Duke Center konnten 21 CRIM-negative IOPD-Patienten identifiziert werden, von denen 19 bis zum Zeitpunkt der Einleitung der ITI keine ERT erhalten hatten. Von den 21 Patienten waren 16 zum Studienende am Leben, wobei die Zeitspanne vom Beginn der ERT bis zur letzten Untersuchung im Median 44,6 Monate (Intervall: 5,7 bis 105,47 Monate) betrug. Fünf Patienten, die alle bis zu Beginn der ERT und der ITI-Behandlung keine Enzymersatztherapie erhalten hatten, verstarben infolge von Atemversagen und Krankheitsprogression.
Jüngere Patienten mit frühzeitiger Diagnose und frühem Behandlungsbeginn, die bei Einleitung der Enzymersatztherapie gleichzeitig eine ITI erhielten, zeigten tendenziell bessere Überlebensraten als ältere Patienten mit ähnlichem Therapieschema. Die Studiendaten zeigten, dass die prophylaktische ITI das Auftreten von Antikörpern gegen Alglucosidase alfa während des Behandlungsverlaufs verhindern oder verringern kann, wodurch der Behandlungserfolg der ERT unterstützt und das Überleben von CRIM-negativen IOPD-Patienten verbessert werden kann.
Morbus Pompe in später Verlaufsform, Ergebnisse aus Patientenbefragungen
Eine Umfrage der International Pompe Association (IPA) und des Erasmus Medical Center (Niederlande) bei Patienten mit Morbus Pompe untersuchte den Therapieerfolg von Myozyme anhand verschiedener, jährlich gesammelter Untersuchungsergebnisse:
·Myozyme reduzierte das Risiko, rollstuhlabhängig zu werden, signifikant: Bei behandelten LOPD-Patienten war das Risiko, einen Rollstuhl nutzen zu müssen, zu jedem Zeitpunkt der Nachbeobachtung weniger wahrscheinlich als bei unbehandelten Patienten (Hazard-Ratio: 0,36; [95 %-KI: 0,17; 0,75] in einer Studie mit 198 eingeschlossenen Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren). In dieser Studie wurde eine Wirkung auf den Gebrauch einer Beatmungshilfe nicht nachgewiesen.
·Nach 3 Jahren Behandlung mit Myozyme verbesserte sich bei 163 erwachsenen Patienten der durchschnittliche Fatigue Severity Scale (FSS) Score signifikant um 0,13 Punkte pro Jahr (p < 0,001), was zeigte, dass die Therapie zur Reduzierung der Müdigkeit in dieser Studie beitrug. Vor der Behandlung mit Myozyme (mediane Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren) war der durchschnittliche FSS-Score stabil bei ca. 5,3 Punkten.
·Myozyme führte zu einer Verbesserung und Stabilisierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Teilhabe von 174 erwachsenen Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren (0,5–8 Jahre), sowohl vor als auch während der Behandlung.
·Nach einem Rückgang vor der Behandlung (-0,73 Punkte pro Jahr (Punkte/Jahr); [95 %-KI: -1,07; -0,39]) verbesserten sich die zusammengefassten Ergebnisse der physischen Komponenten bei der SF36-Patienten-Befragung in den ersten 2 Jahren der Myozyme-Behandlung (1,49 Punkte/Jahr; [95 %-KI: 0,76; 2,21]) und blieben danach stabil.
·Nach einem Rückgang vor der Behandlung (-0,49 Punkte/Jahr; [95 %-KI: -0,64; -0,34]) stabilisierte sich die Rotterdam 9-Item Handicap Scale (RHS) unter Myozyme (-0,02 Punkte/Jahr; [95 %-KI: -0,17; 0,13]).
Schliesslich wurde in der 5-jährigen, prospektiven Studie, die in den Niederlanden mit 102 erwachsenen Patienten mit mit Morbus Pompe in später Verlaufsform durchgeführt wurde, der Einfluss der Behandlung mit Myozyme auf die Alltagsaktivitäten anhand der Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT) Skala gemessen. Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte sich der R-PACT-Score nach 5 Behandlungsjahren um 3,6 % (p = 0,004), was den Therapieerfolg von Myozyme bei diesen Patienten zeigt.

Pharmakokinetik

Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform
In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4- bzw. 6,5-stündige Infusion.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg und für die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC∞) reichte bei der 20 mg/kg-Gruppe und der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1872,5 µg•h/ml. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) betrug 66,2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15 % bzw. 11 % zwischen einzelnen Patienten auftraten.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Die mittlere Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/h/kg und das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) betrug 66,2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15 % bzw. 11 % zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik war proportional zur Dosis und blieb über die gesamte Zeit hinweg unverändert.
Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten waren die AUC∞- und Cmax-Werte vergleichbar mit den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t½ von ca. 2–3 Stunden war bei dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.
Morbus Pompe in später Verlaufsform
Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde ferner in einer Studie an 5 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform beobachtet. Die Patienten waren zwischen 6 und 15 Jahre alt und erhielten Alglucosidase alfa einmal alle 2 Wochen in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Das pharmakokinetische Profil von Alglucosidase alfa bei diesen juvenilen Patienten mit später Verlaufsform unterschied sich nicht vom pharmakokinetischen Profil bei Patienten mit infantiler Verlaufsform.
Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde in einer Populations-Analyse von 32 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform aus der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Patienten waren 21 bis 70 Jahre alt und erhielten Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. AUC und Cmax waren bei den Visiten in Woche 0, 12 und 52 ähnlich, was darauf hindeutet, dass die Pharmakokinetik von Aglucosidase alfa nicht zeitabhängig war (Tabelle 4).
Distribution und Elimination

Es gab keinen Beleg dafür, dass IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa einen Einfluss auf die Pharmakokinetik hatten. Eine höhere mittlere Clearance, ein niedrigeres mittleres AUC und ein niedrigeres Cmax wurden bei 5 Patienten beobachtet, die positiv auf die Inhibierung der Aufnahme des Enzyms in die Zelle getestet wurden. Es gab jedoch keine offensichtliche Verbindung zwischen der Inhibierung der Aufnahme und den co-primären Zielparametern für die Wirksamkeit.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosierungen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen.
Mutagenität
Es wurden keine Studien zur Mutagenität durchgeführt.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
ln einer embryofötalen Studie an der Maus und am Kaninchen wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet. Ausserdem wurden in einer Studie zur Fortpflanzung und frühen Embryonalentwicklung bei der Maus keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei der embryofötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen trat bei der Anwendung von Myozyme (10–40 mg/kg/Tag) bei gleichzeitiger Gabe von Diphenhydramin eine behandlungsabhängige Erhöhung der lnzidenz von Fehl- und Frühgeburten auf. Dieser Effekt war zum Teil der maternalen Toxizität zuzuschreiben, da ein signifikanter Rückgang der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts beobachtet wurde.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden weiblichen Mäusen Dosen von bis zu 40 mg/kg Alglucosidase alfa intravenös einmal alle zwei Tage an den Tagen 6 bis 22 der angenommenen Trächtigkeit oder am Tag 20 nach der Geburt verabreicht. Ab der fünften Dosis wurde Diphenhydramin (5 mg/kg) intraperitoneal verabreicht. Bei der F0-Generation traten keine unerwünschten Wirkungen auf. In der letzten Woche der Laktationsperiode kam es in der Gruppe, die 40 mg/kg/Tag erhielt, zu einer erhöhten Mortalität der Nachkommen. Jedoch ist der Zusammenhang zwischen dieser Mortalität und der Behandlung nicht eindeutig, da bei den ausgewerteten Parametern, einschliesslich klinischer Beobachtungen oder Körpergewichtszunahme der Nachkommen der F1-Generation, keine weiteren Auswirkungen beobachtet wurden. Darüber hinaus gab es bei Mäusen der F1-Generation keine Auswirkung auf die sexuelle Reifung, das Lernen, das Gedächtnis oder auf die Fertilität. Die NOAEL der F0- und F1-Generationen betrug 40 mg/kg/Tag.

Sonstige Hinweise

Weisses bis cremefarbiges Pulver.
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel in einer Infusion nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Bei lichtgeschützter Lagerung und einer Lagertemperatur von 2 °C bis 8 °C konnte eine chemische und physikalische Gebrauchsstabilität von 24 Stunden nachgewiesen werden.
Da Myozyme kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiellen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sein denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Anwendung aseptischer Technik:
Myozyme muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit 9 mg/ml (0,9 %)-Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und anschliessend durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Beachtung ordnungsgemässer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.
Aufgrund der Protein-Eigenschaften des Präparats kann es in der rekonstituierten Lösung und im fertigen Infusionsbeutel zur Partikelbildung kommen. Aus diesem Grunde sollte die Verabreichung über einen Leitungsfilter mit geringer Proteinbindung der Porengrösse von 0,2 Mikrometer erfolgen. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Verwendung eines 0,2 Mikrometer-Leitungsfilters sichtbare Partikel festhält und zu keinen ersichtlichen Protein- oder Wirkverlusten führt.
Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen ist auf Grundlage der für den Patienten zu verwendenden Dosierung (mg/kg) zu berechnen und die entsprechende Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank zu entnehmen und auf Raumtemperatur zu bringen. Da Myozyme keine Konservierungsmittel enthält, ist jede Durchstechflasche Myozyme nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Rekonstitution:
Den Inhalt jeder 50 mg-Durchstechflasche Myozyme mit 10,3 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam über die Wand der Durchstechflasche eintropfen und nicht direkt auf das Lyophilisat geben. Jede Durchstechflasche vorsichtig zur Seite neigen und rollen. Die Durchstechflasche nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln. Die rekonstituierte Lösung hat ein Volumen von 10,5 ml, enthält 5 mg/ml Enzym und ist eine klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit, die Partikel in Form weisser Stränge oder durchscheinender Fäden enthalten kann. Inspizieren Sie die rekonstituierten Durchstechflaschen unverzüglich auf Fremdstoffe und Verfärbung. Sind bei der unmittelbar im Anschluss an die Rekonstitution durchgeführten Inspektion andere als die oben beschriebenen Fremdstoffe oder Verfärbungen sichtbar, sollten Sie die Lösung nicht verwenden. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei ca. 6,2.
Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiterzuverdünnen.
Verdünnung:
Bei obiger Vorgehensweise enthält die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche 5 mg Alglucosidase alfa pro ml. Das rekonstituierte Volumen erlaubt die exakte Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 50 mg) pro Durchstechflasche. Diese werden wie folgt weiterverdünnt: Ziehen Sie langsam so viel der rekonstituierten Lösung aus den Durchstechflaschen auf, bis das für die Dosierung des Patienten erforderliche Volumen erreicht ist. Die empfohlene Endkonzentration von Alglucosidase alfa im Infusionsbeutel reicht von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml. Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel. Entnehmen Sie ausserdem diejenige Volumenmenge an 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung aus dem Beutel, die durch das rekonstituierte Myozyme ersetzt wird. Spritzen Sie das rekonstituierte Myozyme langsam direkt in die Lösung mit 0,9%igem Natriumchlorid-Injektionslösung. Den Infusionsbeutel vorsichtig drehen oder massieren, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermässig hin- und herbewegen.
Anwendung:
Die fertige Infusionslösung sollte möglichst rasch im Anschluss an die Zubereitung verabreicht werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

58038 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche (A)
Packung mit 25 Durchstechflaschen (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

Februar 2024