AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Terbinafinum ut Terbinafini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 250 mg (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Onychomykosis (Nagelmykose), verursacht durch Dermatophyten (Fadenpilze).
Pilzinfektionen der Haut und der Haare, verursacht durch Dermatophyten wie Trichophyton spp. (z.B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum canis und Epidermophyton floccosum.
Fungster ist zur Behandlung von ausgedehnten, schweren Fadenpilzerkrankungen (Tinea corporis, Tinea curis, Tinea pedis und Tinea capitis) und Hefepilzinfektionen der Haut, verursacht durch die Gattung Candida (z.B. Candida albicans) nur indiziert, wenn eine orale Therapie infolge Lokalisation, Schwere und Ausmass des Infektes als notwendig erachtet wird.
Fungster ist nicht wirksam bei vaginaler Candidiasis und Pityriasis versicolor.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlungsdauer variiert entsprechend der Indikation und der Schwere des Infektes.

Übliche Dosierung
Erwachsene: 250 mg 1× täglich.
Jugendliche >40 kg (im Allgemeinen >12 Jahre): 250 mg 1× täglich.
Kinder 20–40 kg (5–12 Jahre): 125 mg 1× täglich.
Kinder <20 kg (im Allgemeinen <5 Jahre): Da kontrollierte Erfahrungen in dieser Gruppe noch spärlich sind, sollte eine Anwendung nur bei fehlender therapeutischer Alternative erfolgen, wenn der Nutzen die mutmasslichen Risiken übersteigt.
Erfahrungen mit peroral verabreichtem Fungster bei Kindern unter 2 Jahren fehlen, so dass seine Anwendung nicht empfohlen werden kann.

Behandlungsdauer bei Hautinfektionen
Tinea pedis (interdigital, plantar/Mokassin-Typ): 2–6 Wochen.
Tinea corporis, cruris: 2–4 Wochen.
Candidose der Haut: 2–4 Wochen.

Behandlungsdauer bei Haar- und Kopfhaut-Infektionen
Tinea capitis: 4 Wochen.
Tinea capitis kommt in erster Linie bei Kindern vor.
Es ist darauf zu achten, dass die Therapie ausreichend lange durchgeführt wird. Eine zu kurze Behandlungsdauer und/oder eine unregelmässige Arzneimitteleinnahme bergen die Gefahr eines Rezidivs in sich.

Behandlungsdauer bei Onychomykose der Finger- und Zehennägel, verursacht durch Dermatophyten
Für die meisten Patienten beträgt die Behandlungsdauer 6–12 Wochen.
Fingernagelmykosen: 6 Wochen Behandlungsdauer für Fingernagelmykosen ist in den meisten Fällen ausreichend.
Zehennagelmykosen: 12 Wochen Behandlungsdauer für Zehennagelmykosen ist in den meisten Fällen ausreichend.
Einige Patienten mit verlangsamtem Nagelwachstum können eine längere Behandlungsdauer benötigen.
Bei Pilzinfektionen der Nägel ist die klinische Heilung oft erst einige Monate nach dem negativen mykologischen Befund zu beobachten. Dies hängt damit zusammen, dass das Nachwachsen des gesunden Nagels einige Zeit erfordert.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist als bei jüngeren Patienten. Die Möglichkeit einer vorbestehenden eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion ist bei dieser Altersgruppe in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Fungster wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht angemessen untersucht und wird deshalb für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Fungster wird bei Patienten mit chronischen oder aktiven Lebererkrankungen nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Anwendungshinweise
Um eine Reinfektion durch Wäsche, Socken, Schuhe usw. zu vermeiden, ist die Behandlung mit allgemeinen hygienischen Massnahmen zu verbinden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Terbinafin oder einen Hilfsstoff von Fungster.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Fungster soll nur bei Mykosen verwendet werden, die lokal nicht behandelbar sind.
Die Anwendung bei Kindern <20 kg wird nicht empfohlen: siehe «Dosierung/Anwendung».

Leberfunktion
Pharmakokinetische Studien nach Einmaldosis bei Patienten mit einer bereits existierenden Leberkrankheit haben gezeigt, dass die Clearance von Terbinafin um etwa 50% reduziert sein kann.
Die Anwendung von Fungster wird bei Patienten mit chronischer oder aktiver Lebererkrankung nicht empfohlen. Vor Behandlungsbeginn mit Fungster muss der Patient auf vorbestehende Lebererkrankungen untersucht werden. Als Minimum sollten dazu AST und ALT gemessen werden, auch um Ausgangswerte für während der Therapie erfolgende Kontrollen zu erhalten.
Hepatotoxizität kann bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung auftreten. Sehr seltene Fälle von schwerem Leberversagen (einzelne davon resultierten in einem tödlichen Ausgang oder in einer Lebertransplantation) wurden bei Patienten unter Terbinafin gemeldet. In der Mehrheit der Fälle von Leberversagen hatten die Patienten schwerwiegende vorbestehende systemische Erkrankungen und der kausale Zusammenhang mit der Einnahme von Terbinafin war unklar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten, denen Fungster Tabletten verschrieben werden, sollten darauf hingewiesen werden, Symptome wie andauernde Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Schmerzen im oberen rechten Bauchraum, Gelbsucht, Dunkelverfärbung des Urins oder heller Stuhl, unverzüglich dem Arzt zu melden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit solchen Symptomen sollten orales Terbinafin nicht mehr einnehmen, und ihre Leberfunktion sollte sofort überprüft werden.

Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <50 ml/min oder Serum-Creatinin >300 µmol/l) wurde Terbinafin nicht angemessen untersucht. Fungster wird deshalb für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Dermatologische Wirkungen
Schwere Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) wurden sehr selten bei Patienten unter Terbinafin gemeldet. Wenn ein progressiver Hautausschlag auftritt, sollte die Behandlung mit Fungster abgebrochen werden.

Hämatologische Wirkungen
Sehr seltene Fälle von Blutdyskrasien (Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie) wurden bei Patienten unter Terbinafin berichtet. Die Ätiologie dieser Blutdyskrasien, die bei Patienten unter Fungster vorkommen, soll evaluiert werden und eine eventuelle Änderung in der Arzneimittel-Dosierung soll in Betracht gezogen werden, einschliesslich einer Unterbrechung der Behandlung mit Fungster.
In vitro - und in vivo -Studien haben gezeigt, dass Terbinafin den Metabolismus über CYP2D6 hemmt. Patienten, die Arzneimittel erhalten, die v.a. über CYP2D6 metabolisiert werden, wie trizyklische Antidepressiva, Betablocker, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Antiarrhythmika der Klasse 1A, 1B und 1C oder MAO-Hemmer vom Typ B, und vor allem wenn sie eine enge therapeutische Breite haben, sollten überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die Plasma-Clearance von Terbinafin kann durch Arzneimittel, die Cytochrom P450 induzieren, beschleunigt und durch solche, die Cytochrom P450 hemmen, reduziert werden. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, muss die Dosierung von Fungster entsprechend angepasst werden.
In Kombination mit Cimetidin wurde ein Abfallen der Terbinafin-Clearance um 30% und eine Steigerung der AUC um 34% beobachtet.
Die Kombination mit Rifampicin erhöhte die Terbinafin-Clearance um 100%. AUC und Creduzierten sich zu 50% bzw. 55% der Kontrolle.

Wirkung von Terbinafin auf andere Arzneimittel
Entsprechend den Ergebnissen von in vitro -Studien und Untersuchungen an gesunden Freiwilligen zeigt Terbinafin eine vernachlässigbare Hemmung oder Induktion der Clearance der meisten Arzneimittel, die über das Cytochrom P450-System metabolisiert werden (z.B. Terfenadin, Triazolam, Tolbutamid, orale Kontrazeptiva) mit Ausnahme von Ciclosporin (15% Steigerung der Clearance, 13% Reduktion der AUC) und mit Ausnahme der, die durch CYP2D6 metabolisiert werden (siehe unten).
Die Clearance von Antipyrin und Digoxin wird durch Terbinafin nicht beeinflusst.
Einige Fälle von unregelmässigen Menstruationszyklen wurden bei Patientinnen beobachtet, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen haben. Die Inzidenz dieser Störung ist jedoch in derselben Grössenordnung wie bei Patientinnen, die nur orale Kontrazeptiva einnehmen.
Terbinafin liess die Clearance von i.v. verabreichtem Koffein um 21% abfallen.

Vorwiegend durch CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel
Weitere in vitro - und in vivo -Studien haben gezeigt, dass Terbinafin den Metabolismus über CYP2D6 hemmt. Diese Befunde könnten für Substanzen relevant sein, die v.a. über diesen Weg abgebaut werden, wie z.B. einige Vertreter folgender Arzneimittelklassen: trizyklische Antidepressiva, Betablocker, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Antiarrhythmika der Klasse 1A, 1B und 1C oder MAO-Hemmer vom Typ B, vor allem wenn diese eine enge therapeutische Breite haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Terbinafin liess die Clearance von Desipramin um 82% abfallen und die AUC 5-fach ansteigen.
Die Wechselwirkung zwischen Terbinafin und den in der Schweiz üblichen Antikoagulantien ist nicht untersucht worden. In einer Studie mit Warfarin wurde keine Interaktion gefunden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt; aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Klinische Erfahrungen mit Terbinafin bei Schwangeren sind sehr beschränkt.
Fungster soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
Terbinafin wird, wenn auch nur in geringen Mengen, in die Muttermilch ausgeschieden. Mütter, die Fungster erhalten, sollten daher nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten vor, ob Fungster die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst. Patienten, die Schwindel als unerwünschte Wirkung haben, sollen vermeiden Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind meist leicht bis mittelschwer und reversibel.

Häufigkeiten
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1’000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000).

Blut- und Lymphsystem
Sehr selten: Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie.

Immunsystem
Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen (einschliesslich Angioödem), Beschleunigung des Auftretens und Exazerbation von systemischem oder kutanem Lupus erythematodes.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Geschmacksveränderung bis zum Verlust der Geschmacksempfindung, die sich gewöhnlich nach Absetzen der Behandlung wieder zurückbilden.
Sehr selten: Persistierende Geschmacksstörung. Einige schwere Einzelfälle einer verminderten Nahrungsaufnahme, die zu einem signifikanten Gewichtsverlust führten, wurden beobachtet.

Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Sehr selten: Schwindel, Parästhesie und Hypoästhesie.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Völlegefühl, Appetitverlust, Dyspepsie, Übelkeit, leichte Bauchschmerzen, Diarrhoe.

Leber und Galle
Selten: Leberfunktionsstörungen (primär cholestatischer Natur).
Sehr selten: Leberversagen. Es wurden nach der Anwendung von Terbinafin für die Behandlung von Onychomykose bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung einige Fälle beobachtet, die zum Tod führten oder eine Lebertransplantation zur Folge hatten.
In der Mehrheit der Fälle hatten die Patienten schwerwiegende vorbestehende systemische Erkrankungen und der kausale Zusammenhang mit der Terbinafin-Therapie war unklar. Die Schwere des Ereignisses und/oder die Folge kann bei Patienten mit aktiver oder chronischer Lebererkrankung schwerwiegender sein. Die Behandlung mit Fungster sollte abgebrochen werden, wenn sich eine biochemische oder klinische Evidenz eines Leberschadens manifestiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut
Sehr häufig: Hautausschlag, Urtikaria.
Sehr selten: Stevens-Johnson Syndrom (Erythema exsudativum multiforme) oder Lyell Syndrom (Toxische Epidermale Nekrolyse), akute generalisierte exanthematöse Pustulosis, psoriasisartige Ausschläge oder Verschlechterung einer Psoriasis, Haarausfall (wobei kein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Terbinafin gezeigt werden konnte).
Es wurde sehr selten über Fälle von Photosensiblität und Verschlechterung einer Psoriasis berichtet.

Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie.

Allgemeine Befunde
Sehr selten: Erschöpfung.

Überdosierung

Es wurde über einige Fälle von Überdosierungen bis zu 5 g berichtet. Nach der Einnahme klagten die Patienten über Kopfschmerzen, Übelkeit, Oberbauchschmerzen und Schwindel.
Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht in der Elimination der Substanz durch Verabreichung von Aktivkohle und, falls notwendig, symptomatischer, unterstützender Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: D01BA02
Terbinafin ist ein Allylamin, das ein antimykotisches Wirkungsspektrum besitzt bei fungalen Infekten der Haut und der Haare, verursacht durch Dermatophyten wie Trichophyton (z.B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum canis und Epidermophyton floccosum, bei Hefepilzinfektionen der Haut, verursacht durch die Gattung Candida (z.B. Candida albicans) und bei Nagelmykosen, verursacht durch Dermatophyten. Terbinafin wirkt fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und gewisse dimorphe Pilze. Die Wirkung gegen Hefepilze ist je nach Species fungizid oder fungistatisch.
Terbinafin greift in einer frühen Stufe in die Ergosterol-Biosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterolmangel und zu einer intrazellulären Akkumulation von Squalen, was den Tod der Pilzzellen zur Folge hat. Terbinafin wirkt durch Hemmung der Squalenepoxidase in der Zellmem­bran des Pilzes.
Das Enzym Squalenepoxidase ist nicht abhängig vom Cytochrom P450-System.

Klinische Wirksamkeit

Minimale Hemmkonzentration in vitro                 
Pilzgattung                              µg/ml      
-----------------------------------------------------
Empfindliche:                                       
Trichophyton rubrum                      0,003–0,006
T. mentagrophytes                        0,003–0,01 
T. tonsurans                             0,003      
T. verrucosum                            0,003      
T. schönleinii                           0,006      
Microsporum canis                        0,006–0,01 
M. versicolor                            0,003      
M. gypseum                               0,006      
Epidermophyton floccosum                 0,003–0,006
-----------------------------------------------------
Mässig empfindliche:                                
Aspergillus fumigatus                    0,1–1,56   
Sporothrix schenckii                     0,1–0,4    
Candida albicans:                                   
Hefe-Form                                25–100     
Myzel-Form                               0,23–0,7   
C. parapsilosis                          0,8–3,1    
Pityrosporum ovale                       0,2–0,8    
P. orbiculare                            0,8        

Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Terbinafin gut absorbiert (>70%) und die absolute Bioverfügbarkeit von Terbinafin aus Fungster Tabletten liegt in Folge des First-pass-Metabolismus bei ca. 50%. 250 mg als orale Einzeldosis ergaben eine maximale Plasmakonzentration von ca. 1 µg/ml, die in 2 h erreicht wurde. Die Spitzenkonzentration von Terbinafin im Steady-state lag im Mittel 25% höher als nach einmaliger Verabreichung und die Plasma AUC steigerte sich um den Faktor 2,3. Aus dem Anstieg der Plasma AUC lässt sich eine effektive Halbwertszeit von ~30 h berechnen. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch die Einnahme von fettreicher Nahrung in dem Sinn beeinflusst, dass die Absorption langsamer erfolgt und Cund AUC grösser werden. Die Bioverfügbarkeit nimmt um circa 20% zu. Eine Dosisanpassung ist aber nicht erforderlich.

Distribution
Terbinafin ist stark plasmaproteingebunden (99%). Das Verteilungsvolumen ist >2’000 l. Es diffundiert rasch (innerhalb von Minuten) durch die Dermis und konzentriert sich im lipophilen Stratum corneum. Terbinafin wird auch im Sebum sezerniert. Hohe Konzentrationen werden auch im Haar, in Haarfollikeln und in talgreichen Hautpartien erreicht. Es gibt Hinweise, dass sich Terbinafin in den ersten Wochen einer Therapie auch in der Nagelplatte verteilt. Über den Übergang von Terbinafin durch die menschliche Placenta zum Kind sind bis heute noch ungenügend Daten vorhanden.
Weniger als 0,2% der eingenommenen Dosis gelangen in die Muttermilch.

Metabolismus/Elimination
Terbinafin wird rasch und umfassend durch mindestens sieben CYP-Isoenzyme unter hauptsächlicher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19 metabolisiert.
Die Biotransformation führt zu fungizid unwirksamen Metaboliten, die vorwiegend über den Urin (71%) ausgeschieden werden (Faeces 22%).

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Veränderungen der Plasmakonzentration von Terbinafin im Steady-state beobachtet.
Pharmakokinetische Studien nach Einmaldosis bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance <50 ml/min) oder einer bereits existierenden Leberkrankheit haben gezeigt, dass die Clearance von Terbinafin um etwa 50% reduziert sein kann.

Präklinische Daten

In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Mäusen wurden keine neoplastischen oder andere abnorme Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg/d wurde eine gesteigerte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein können, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie weder in der Kanzerogenitätsstudie an Mäusen noch in anderen Studien an Mäusen, Hunden und Affen beobachtet wurden.
Während der Studien an Affen, denen hohe orale Terbinafindosen verabreicht wurden, konnten refraktile Irregularitäten in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Irregularitäten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbinafin-Metaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder mit dem Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht assoziiert mit histologischen Veränderungen.
Aus der durchgeführten Standardbatterie von in vitro und in vivo Genotoxizitätsprüfungen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potential des Arzneimittels.
Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Reproduktionsparameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.
Eine 8-wöchige Studie bei jungen Ratten zeigte bei einer Höchstdosis von 100 mg/kg in den Weibchen leicht erhöhte Lebergewichte, während in heranwachsenden Hunden bei ≥100 mg/kg/d (AUC-Werte etwa 13× [männlich] und 6× [weiblich] jener Kindern) Anzeichen von Störungen im Zentralnervensystem (ZNS), einschliesslich einzelne Episoden von Konvulsion bei einzelnen Tieren beobachtet wurden. Ähnliche Befunde wurden bei hoher systemischer Exposition nach i.v. Terbinafin-Verabreichung in erwachsenen Ratten oder Affen gesehen.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Das Arzneimittel soll vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

58051 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre (Suisse) SA, Allschwil.

Stand der Information

Mai 2009.