Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ältere Patienten
Basierend auf den Ergebnissen einer Phase 3 Studie kann es bei älteren Patienten wahrscheinlicher sein, dass bestimmte Nebenwirkungen, einschliesslich Gesichtsödemen, Durchfall und Pneumonien, auftreten.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Temsirolimus soll bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen und erhöhtem Gesamtbilirubin zeigte sich ein Anstieg in den Konzentrationen von Temsirolimus und seinem Metaboliten Sirolimus. Es wird empfohlen, die Transaminasen und das Gesamtbilirubin vor Behandlungsbeginn mit Temsirolimus und danach in regelmässigen Abständen zu bestimmen.
Intrazerebrale Blutungen
Patienten mit Tumoren im zentralen Nervensystem (primäre ZNS-Tumore oder Metastasen) und/oder unter einer gerinnungshemmenden Therapie können unter der Therapie mit Temsirolimus ein erhöhtes Risiko haben, eine intrazerebrale Blutung (einschliesslich tödlichen Ausgangs) zu entwickeln.
Nierenversagen
Nierenversagen (einschliesslich tödlichen Ausgangs) wurde bei Patienten beobachtet, die Temsirolimus für fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom und/oder mit vorbestehender Niereninsuffizienz erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Katarakte
Bei manchen Patienten, die Temsirolimus in Kombination mit Interferon alfa (IFNα) erhielten, wurden Katarakte beobachtet.
Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen
Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen (einschliesslich lebensbedrohliche und in seltenen Fällen tödliche Reaktionen), unter anderem Hitzegefühl, Brustkorbschmerz, Dyspnoe, Hypotonie, Apnoe, Verlust des Bewusstseins, Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktion, waren mit der Anwendung von Temsirolimus verbunden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können sehr früh während der ersten Infusion, aber möglicherweise auch bei nachfolgenden Injektionen erfolgen. Die Patienten sollten frühzeitig während der Infusion beobachtet werden und geeignete unterstützende Massnahmen sollten verfügbar sein. Infusionen mit Temsirolimus sollten bei allen Patienten mit schweren Infusionsreaktionen unterbrochen und eine geeignete medizinische Therapie angewendet werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte bei allen Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen vor der Fortsetzung der Therapie mit Temsirolimus durchgeführt werden.
Sollte ein Patient trotz Prämedikation während der Temsirolimus-Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickeln, muss die Infusion unterbrochen und der Patient (abhängig vom Schweregrad der Reaktion) mindestens 30-60 Minuten beobachtet werden. Je nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden nach Verabreichung eines H1-Rezeptorantagonisten (Diphenhydramin oder ein vergleichbares Antihistamin), soweit dieser nicht zuvor gegeben worden war, und/oder eines H2-Rezeptorantagonisten (20 mg Famotidin intravenös bzw. 50 mg Ranitidin intravenös) etwa 30 Minuten vor dem erneuten Start der Temsirolimus-Infusion. Die Fortsetzung der Infusion kann dann bei einer niedrigeren Flussrate (bis zu 60 Minuten) erfolgen. Diese sollte innerhalb von 6 h nach der erstmaligen Zugabe von Temsirolimus zur 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung zur Injektion (0.9%) abgeschlossen werden. Da empfohlen wird, dass den Patienten vor dem Start der intravenösen Temsirolimus-Infusion ein H1-Antihistaminikum verabreicht wird, muss Temsirolimus bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminen oder bei Patienten, die aus anderen medizinischen Gründen kein Antihistaminikum erhalten dürfen, mit Vorsicht angewandt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödem, Dermatitis exfoliativa und Hypersensitivitätsvaskulitis wurden mit der oralen Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht.
Hyperglykämie/Glucoseintoleranz/Diabetes mellitus
Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Temsirolimus sowohl bei diabetischen wie auch nicht-diabetischen Patienten mit einem Anstieg der Blutglucosespiegel verbunden sein kann. In einer klinischen Studie berichteten 26% der Patienten über Hyperglykämie als Nebenwirkung. Dies kann dazu führen, dass die Insulin-Dosis und/oder die Dosis eines oralen blutzuckersenkenden Wirkstoffes erhöht werden oder eine entsprechende Therapie eingeleitet werden muss. Die Patienten müssen angewiesen werden, übermässigen Durst oder eine Erhöhung des Harnvolumens oder erhöhten Harndrang zu berichten.
Infektionen
Die Patienten können eine Immunsuppression erleiden und sollten sorgfältig auf das Auftreten von Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, hin überwacht werden. Bei mit Temsirolimus behandelten Patienten wurden Fälle von Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP) beobachtet, einige davon mit tödlichem Ausgang. Viele dieser Patienten wurden zusätzlich auch noch mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.
Interstitielle Lungenerkrankung
Es gibt Fälle von unspezifischer interstitieller Pneumonie, einschliesslich seltener fataler Verläufe, die bei Patienten auftraten, die wöchentlich Temsirolimus intravenös erhielten.
Einige Patienten, bei denen die Pneumonie durch eine Computertomographie oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbes entdeckt wurde, waren asymptomatisch oder zeigten nur minimale Symptome. Andere stellten sich mit Symptomen wie Dyspnoe, Husten und Fieber vor. Bei einigen Patienten war das Absetzen von Temsirolimus oder eine Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika notwendig, während einige die Behandlung ohne zusätzliche Intervention fortsetzten.
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Temsirolimus ein Röntgenbild (ev. CT) des Thorax anzufertigen.
Die Patienten sollten bezüglich des Auftretens von klinischen Symptomen des Atemtraktes engmaschig nachverfolgt werden. Periodische radiologische Folgeuntersuchungen werden auch bei Abwesenheit von klinischen Atemwegsymptomen empfohlen. Beim Auftreten klinisch relevanter Symptome oder radiologischer Befunde sollte die Temsirolimus-Behandlung bis zur Ausheilung dieser Symptome und der Besserung des radiologischen Befundes unterbrochen werden. Opportunistische Infektionen wie Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP) sollten in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden. Eine empirische Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Antibiotika kann in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen, kann eine Prophylaxe gegen PJP in Betracht gezogen werden.
Hyperlipidämie
Die Anwendung von Temsirolimus bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom war mit Erhöhungen der Serumtriglyzeride und des Cholesterins verbunden. In einer klinischen Studie wurde bei 27% der Patienten über Hyperlipidämie als Nebenwirkung berichtet. Dies kann das Einleiten einer Behandlung mit oder das Erhöhen der Dosierung von fettsenkenden Arzneimitteln notwendig machen. Serumcholesterin und Triglyzeride sollten vor und während der Therapie mit Temsirolimus untersucht werden.
Darmperforation
Bei Patienten, die Temsirolimus erhielten, sind Fälle von Darmperforation (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wundheilungsstörungen
Die Anwendung von Temsirolimus war mit einer gestörten Wundheilung verbunden. Daher sollte Temsirolimus im perioperativen Zeitraum mit Vorsicht angewendet werden.
Kombinationstherapie
Eine Kombinationstherapie mit Interferon bringt keine Vorteile, für andere Kombinationstherapien oder für die «second-line» Therapie liegen keine Daten vor.
Gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus mit Sunitinib
Die gleichzeitige Anwendung von Temsirolimus und Sunitinib führte zu schwerer Toxizität und wird nicht empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung mit Hemmern des Angiotensin-converting Enzyms (ACE-Hemmer)
In einigen Fällen wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von Temsirolimus und ACE-Hemmern Reaktionen wie bei einem Angioödem beobachtet (einschliesslich verzögerte Reaktionen, die 2 Monate nach Therapiebeginn auftraten; siehe «Interaktionen»).
Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A induzieren
Arzneimittel wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Johanniskraut sind starke Induktoren des CYP3A4/5 und können die gemeinsame Wirkung der aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, vermindern. Daher sollte die fortlaufende Anwendung mit Arzneimitteln, die das Potential einer CYP3A4/5-Induktion haben, über 5-7 Tage hinaus vermieden werden.
Arzneimittel, die den Metabolismus über CYP3A hemmen
Arzneimittel wie Proteaseinhibitoren (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir), Antimykotika (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol), Calciumkanal-Blocker (z.B. Diltiazem, Verapamil), Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Grapefruitsaft, Aprepitant und Nefazodon sind starke CYP3A4-Hemmer und können die Blutkonzentrationen der aktiven Formen, Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus, erhöhen. Daher sollte die zeitgleiche Behandlung mit Arzneimitteln, die das Potential einer starken CYP3A4-Hemmung haben, vermieden werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die ein mässiges Potential einer CYP3A4-Hemmung haben, sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe «Interaktionen»). Alternative Therapien mit Arzneimitteln, die kein CYP3A4-Hemmpotential haben, sollten in Erwägung gezogen werden.
Impfungen
Als Immunsuppressivum kann Temsirolimus die Immunantwort auf eine Impfung negativ beeinflussen und während einer Behandlung mit Temsirolimus kann eine Impfung weniger wirksam sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Temsirolimus vermieden werden.
Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: Masern-, Mumps-, Röteln-, Polioschluck-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhusimpfungen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel (die Mischung aus Konzentrat und Lösungsmittel) enthält 35 Vol-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 693.5 mg je Dosis, entsprechend 17.6 ml Bier oder 7.3 ml Wein.
Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.