Pharmakokinetik

Nikotin ist dibasisch und weist einen pKa1-Wert von ca. 3 und einen pKa2-Wert von ca. 8 auf. Nikotin ist schwach basisch und seine Wanderung durch die Zellmembran ist vom pH-Wert abhängig. Nikotin ist in Abhängigkeit vom Ionisierungsgrad leicht löslich in Wasser und Lipiden. Nikotin weist zwei Stereoisomere auf: (S)- und (R)-Form. Doch nur das (S)-Nikotin ist biologisch aktiv.
Die pharmakokinetischen Studien zu Nicorette Invisi Pflaster wurden mit erwachsenen Rauchern durchgeführt.
Absorption
Nikotin in Form seiner freien Base wird durch die intakte Haut absorbiert. Es besteht über den therapeutischen Dosisbereich von 10-25 mg/16 Stunden eine lineare Beziehung zwischen der vom Pflaster abgegebenen Nikotinmenge (Dosis) und den Plasmaspiegeln. Bestimmend für die aufgenommene Nikotinmenge ist die gewählte Stärke des Pflasters und die Zeitdauer, während der das Pflaster getragen wird. Die Abgabe des Nikotins aus dem Pflaster wird durch die Diffusionsrate durch die Polymer-Matrix des Pflasters als auch durch die Haut gesteuert. Auf diese Weise wird eine kontinuierliche Hautabsorption erreicht. Innerhalb kurzer Zeit nach dem Aufkleben des Pflasters werden langsam ansteigende Plasmakonzentrationen gemessen. Hohe und schnell ansteigende Nikotinkonzentrationen im Plasma, wie sie beim Rauchen auftreten, werden vermieden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mehr als 90 % und ist unabhängig von der Applikationsstelle.
Eine durch hohe Umgebungstemperaturen und körperliche Aktivität hervorgerufene Vasodilatation erhöht die Absorption, während eine durch vasokonstriktive Arzneimittel bedingte Vasokonstriktion die Absorption verringert.
Repräsentative Mittelwerte der PK-Parameter für Pflaster in untenstehender Tabelle

* Der berechnete Wert basiert auf linearen Gleichungen, die im Rahmen einer Studie zur Dosisabhängigkeit aufgestellt wurden.
** Median Wert.
Die Bioäquivalenz zwischen Originalpflaster und semi-transparentem Pflaster wurde belegt.
Bei einer Mehrfachdosierung (d.h. beim Tragen eines Pflasters über 16 Stunden innerhalb von 24 Stunden) kommt es nicht zu einer Akkumulation von Nikotin im Körper, da die Nikotinkonzentration im Plasma bei einer 16-Stunden-Applikation vor dem nächsten Dosisintervall auf den Ausgangswert sinken kann.
Bei einer Anwendung über 24 Stunden wird zusätzliches Nikotin zugeführt (durchschnittlich 3 mg, bei einem Originalpflaster von 15 mg).
Für das Originalpflaster konnte nachgewiesen werden, dass lediglich 3–5% des Nikotingehalts durch Verdunstung an den Pflasterrändern verloren gehen. Die Bioverfügbarkeit des adsorbierten Nikotins beträgt nahezu 100 %.
Distribution
Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 9 Stunden (also am Nachmittag/Abend, wenn das Risiko eines Rückfalls am grössten ist) erreicht und beträgt beim 25 mg/16 Std. Pflaster 25 ng/ml und beim 10 mg/16 Std. Pflaster 11 ng/ml. Dies ergibt eine maximale Plasmakonzentration von 16 ng/ml für 15 mg/16 Std. Pflaster. Eine vergleichbare Konzentration wird auch 5-10 Minuten nach dem Rauchen einer mittelstarken Zigarette erreicht.
Die Plasmakonzentration von Nikotin ist für die drei Nicorette Invisi Pflaster dosisproportional.
Das Verteilungsvolumen von Nikotin beträgt 2-3 l/kg KG.
Die Plasmaproteinbindung von Nikotin beträgt weniger als 5 %. Somit ist aus einer Veränderung der Nikotin-Plasmaproteinbindung durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel oder Krankheitszustände kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nikotin zu erwarten.
Metabolismus
Ergebnisse pharmakokinetischer Studien legen den Schluss nahe, dass Verstoffwechslung und Ausscheidung von Nikotin unabhängig von der Nikotinrezeptur sind und daher Ergebnisse aus Studien zur intravenösen Verabreichung von Nikotin zur Beschreibung von Verteilung, Metabolismus, Verstoffwechslung und Ausscheidung herangezogen werden können.
Nikotin wird vor allem in der Leber metabolisiert. Auch in Lunge und Gehirn findet Nikotinmetabolisierung in kleinem Umfang statt. Bei der Metabolisierung von Nikotin ist vor allem das Enzym CYP2 A6 beteiligt. Es wurden 17 verschiedene Abbauprodukte des Nikotins identifiziert, die wahrscheinlich alle weniger wirksam sind als die Ausgangssubstanz. Der Hauptmetabolit im Plasma, Kotinin, wird mit einer Halbwertszeit von etwa 14-20 Stunden eliminiert und erreicht 10-mal höhere Konzentrationen als Nikotin.
Elimination
Die durchschnittliche Gesamt-Plasmaclearance von Nikotin beträgt 66,6–90,0 l/h.
Die Halbwertszeit beträgt 2-3 Stunden.
Normalerweise werden etwa 10-15 % des Nikotins unverändert renal ausgeschieden. Jedoch können bei hohen Urinflussraten und einer Ansäuerung des Harns auf einen pH–Wert unter 5 bis zu 23 % ausgeschieden werden. Die wichtigsten über den Urin ausgeschiedenen Metaboliten von Nikotin sind Kotinin und Trans-3-Hydroxy-Kotinin. Nur ein kleiner Teil des Kotinins (10-12 % der Dosis) wird unverändert renal ausgeschieden. Kotinin wird zu polaren wasserlöslichen Substanzen weiter metabolisiert und ist besonders in hydroxylierter Form (Trans-3-Hydroxy-Kotinin) im Urin zu finden (28-37 % der Dosis).
Neuere Untersuchungen über transdermale Nikotinverabreichung zeigen einen langsamen Abfall des Plasmanikotins sofort nach Absetzen der Nikotinzufuhr.
Zwischen Männern und Frauen besteht hinsichtlich der Pharmakokinetik kein Unterschied.
Linearität/Nicht-Linearität
Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen zugeführter Nikotinmenge und den Werten Cmax, AUCt und AUC∞.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Nikotinclearance ist bei Rauchern mit Leberzirrhose und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5) unbeeinträchtigt, während sie bei mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7) um etwa 50 % herabgesetzt ist (die Gesamtclearance wurde durchschnittlich um 40–50 % herabgesetzt). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Nikotin bei Rauchern mit einem Child-Pugh-Score von über 7.
Nierenfunktionsstörungen
Bei schwerer Niereninsuffizienz ist mit einer Beeinträchtigung der Clearance von Nikotin und dessen Metaboliten zu rechnen. Bei Studienteilnehmern mit schweren Nierenerkrankungen war die Clearance von Nikotin um durchschnittlich 50 % herabgesetzt. Bei Hämodialyse-Patienten, die rauchen, wurden erhöhte Nikotinspiegel beobachtet.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wurde eine geringfügig reduzierte Gesamt-Clearance für Nikotin (ca. 20 %) nachgewiesen, jedoch sind die Abweichungen unterschiedlich und rechtfertigen keine allgemeine altersabhängige Dosisanpassung.