Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AX09
Wirkungsmechanismus
Maraviroc ist ein Vertreter der therapeutischen Klasse der CCR5-Antagonisten. Maraviroc ist ein selektiver, langsam reversibler «small-molecule» Antagonist der Interaktion zwischen humanem CCR5 und HIV-1 gp120. Durch Blockade dieser Interaktion wird der Eintritt von CCR5-tropem HIV-1 in die Zellen verhindert.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Maraviroc zeigt in vitro keine antivirale Aktivität gegen Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen können (dual-trope oder CXCR4-trope Viren werden nachstehend gemeinsam als «CXCR4 nutzende Viren» bezeichnet). Der Serum adjustierte EC90-Wert bei 43 primär klinischen HIV-1 Isolaten betrug 0.57 ng/ml (0.06 bis 10.7), ohne signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen getesteten Subtypen. Die antivirale Aktivität von Maraviroc gegen HIV-2 wurde nicht untersucht.
Bei Anwendung zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in Zellkulturen, zeigte die Kombination von Maraviroc mit einer Reihe von nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern, Proteaseinhibitoren oder dem HIV-Fusionshemmer Enfuvirtid keinen antagonistischen Effekt.
Virale Schutzmechanismen
Es gibt zwei virale Schutzmechanismen gegen Maraviroc: durch Emergenz bereits vorhandener Viren, die CXCR4 als Co-Rezeptor nutzen (CXCR4 nutzendes Virus) oder durch Selektion resistenter Viren, die weiterhin ausschliesslich Wirkstoffgebundenen CCR5 nutzen (CCR5-tropes Virus).
In vitro:
Nach serieller Passage von zwei CCR5-tropen Viren (kein Laborstamm, 2 klinische Isolate) kam es zur Selektion von HIV-Varianten mit reduzierter Empfindlichkeit gegen Maraviroc. Die Viren mit Resistenz gegen Maraviroc blieben CCR5-trop und es zeigte sich keine Umwandlung von einem CCR5-tropen Virus in ein CXCR4-tropes Virus.
Phänotypische Resistenz: Die Konzentration-Wirkungs-Kurven für die Maraviroc-resistenten Viren waren phänotypisch durch Kurven charakterisiert, die in Testsystemen mit seriellen Verdünnungen von Maraviroc keine 100%ige Hemmwirkung erreichten (<100% der maximalen prozentualen Inhibition (MPI)). Herkömmliche Änderungen in den IC50/IC90-Konzentrationen waren keine sinnvollen Parameter, da sie sich trotz signifikant verminderter Empfindlichkeit gelegentlich als unverändert erwiesen.
Genotypische Resistenz: Es zeigte sich eine Zunahme von Mutationen im gp120-Glykoprotein der Virushülle (das virale Protein, welches an den CCR5-Co-Rezeptor bindet). Bei den verschiedenen Isolaten waren die Positionen dieser Mutationen uneinheitlich. Daher ist die Bedeutung dieser Mutationen für die Empfindlichkeit anderer Viren auf Maraviroc nicht bekannt.
Kreuzresistenz in vitro:
In Zellkulturen waren alle klinischen HIV-1-Isolate, die gegenüber NRTIs, NNRTIs, PIs und Enfuvirtid resistent waren, empfindlich gegen Maraviroc. Gegen Maraviroc resistente Viren, die sich in vitro bildeten, blieben empfindlich gegenüber dem Fusionshemmer Enfuvirtid und dem Proteaseinhibitor Saquinavir.
In vivo:
Vorbehandelte Patienten: In den pivotalen Studien (MOTIVATE 1 und MOTIVATE 2) zeigten 7.6% der Patienten in einem Zeitraum von 4 bis 6 Wochen zwischen Screening- und Ausgangsvisite einen Tropismuswechsel von CCR5-tropen zu CXCR4-tropen oder dual-/gemischt-tropen Viruspopulationen.
Therapieversagen bei CXCR4 nutzenden Viren:
Bei 60% der Personen, die nicht auf die Behandlung mit Celsentri ansprachen, wurde zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen. Im Behandlungsarm mit OBT alleine lag der Anteil bei 6% der Therapieversager. Um die wahrscheinliche Herkunft des während der Behandlung aufgetretenen, CXCR4 nutzenden Virus herauszufinden, wurden die Viren von 20 repräsentativen Personen (16 Personen aus dem Celsentri-Arm und 4 Personen aus dem Behandlungsarm mit OBT alleine), bei denen zum Zeitpunkt des Therapieversagens ein CXCR4 nutzendes Virus nachgewiesen werden konnte, einer detaillierten klonalen Analyse unterzogen. Aus dieser Analyse lässt sich ableiten, dass das CXCR4 nutzende Virus eher von einem bereits vorhandenen CXCR4 nutzenden Virus stammt, das durch den Test vor Behandlungsbeginn nicht nachgewiesen worden war, als dass es durch eine Mutation aus einem bei Behandlungsbeginn vorhandenen CCR5-tropen Virus entstanden wäre. Eine Analyse des Tropismus nach Versagen einer Behandlung mit Celsentri mit CXCR4 nutzendem Virus zeigte, dass nach Absetzen von Celsentri bei der Mehrzahl der Patienten in der Nachbeobachtungsphase die Viruspopulation zum CCR5-Tropismus zurückkehrte.
Bei 30 von 44 untersuchten Patienten kehrte die Viruspopulation über eine Nachbeobachtungsphase von 203 Tagen wieder zu einem reinen CCR5-Tropismus zurück und bei 14 Patienten war weiterhin CXCR4 nutzendes Virus nachweisbar. Bei Letzteren war die Nachbeobachtungsphase jedoch kürzer (Median: 16 Tage).
Auf der Basis der verfügbaren Daten scheint das Resistenzprofil gegenüber anderen antiretroviralen Arzneimitteln zum Zeitpunkt des Therapieversagens mit CXCR4 nutzenden Viren ähnlich zu sein wie das der CCR5-tropen Viruspopulationen zu Behandlungsbeginn. Daher muss bei der Auswahl der Behandlungsoptionen davon ausgegangen werden, dass die Viren, die Teil der zunächst unentdeckten, CXCR4 nutzenden Virenpopulation waren, das gleiche Resistenzprofil aufweisen wie die CCR5-trope Viruspopulation.
Therapieversagen bei CCR5 nutzenden Viren:
Phänotypische Resistenz: Von denjenigen Patienten mit CCR5-tropen Viren zum Zeitpunkt des Therapieversagens unter Celsentri wiesen 15 von 36 Patienten Viren auf mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc. Bei den restlichen 21 Patienten ergab eine exploratorische virologische Analyse bei einer repräsentativen Gruppe keinen Hinweis auf ein Virus mit verringerter Empfindlichkeit, ein klinisch validierter Grenzwert für ein reduziertes virologisches Ansprechen ist bisher nicht ermittelt worden. Daher kann, unabhängig vom vorliegenden viralen Tropismus, nach einem Therapieversagen eine Fortführung der Behandlung mit Maraviroc nicht generell empfohlen werden.
Genotypische Resistenz: 38 von 118 Teilnehmern, die Maraviroc 2x täglich in den Studien MOTIVATE 1 und 2 bei therapie-erfahrenen Patienten erhielten (und bei welchen CCR5-tropes Virus beim Screening nachgewiesen wurde unter Verwendung des Trofile-Assays mit erhöhter Empfindlichkeit) wiesen CCR5-tropes Virus beim Versagen auf. Von diesen Patienten versagten 12 mit phänotypischer Resistenz gegen Maraviroc (d.h. der Fähigkeit, den wirkstoffgebundenen CCR5 mit einer MPI <95% zu nutzen). Alle 12 hatten Maraviroc in Abwesenheit eines neuen, voll aktiven antiretroviralen Hintergrund-Regimes erhalten. In der MERIT-Studie bei therapie-naiven Patienten hatten 7 von 30 Patienten mit CCR5-tropem Virus zum Zeitpunkt des Versagens (wobei zu Baseline ein CCR5-tropes Virus nachgewiesen wurde mittels Trofile Assay mit erhöhter Sensitivität) ein Virus mit einer MPI <95%. Bislang wurden noch keine charakteristische(n) Mutation(en) festgestellt. Die bislang nachgewiesenen Aminosäuresubstitutionen im gp120 sind kontextabhängig und lassen im Hinblick auf die Empfindlichkeit gegenüber Maraviroc grundsätzlich keine Vorhersagen zu.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Resultate
Studien bei vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren:
Die klinische Wirksamkeit von Celsentri (in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf die HIV-RNA-Plasmaspiegel und die CD4-Zahlen wurde in zwei pivotalen, noch laufenden, randomisierten, multizentrischen Doppelblindstudien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) an Patienten untersucht, bei denen CCR5-tropes-Virus mit dem Trofile Test von Monogram nachgewiesen worden war. Patienten, die in diese Studien eingeschlossen wurden, hatten eine vorangegangene Therapie mit mindestens drei antiretroviralen Substanzklassen (≥1 nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥1 nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptasehemmer, ≥2 Proteaseinhibitoren und/oder Enfuvirtid) oder eine dokumentierte Resistenz gegenüber mindestens einem Mitglied jeder Klasse. Die Patienten wurden im Verhältnis 2: 2: 1 auf 300 mg Celsentri (Dosisäquivalent) einmal täglich, 300 mg Celsentri zweimal täglich oder Plazebo, zusammen mit einer OBT aus drei bis sechs antiretroviralen Arzneimitteln (ausser niedrig dosiertem Ritonavir), randomisiert. Die OBT wurde auf der Basis der individuellen Vorbehandlung und einer Bestimmung der geno- und phänotypischen Resistenzsituation zu Studienbeginn ausgewählt.
Tabelle 6: Demographische Patientendaten und Ausgangswerte (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und Motivate-2)

GeneSeq-Resistenztest
In den pivotalen klinischen Studien wurde nur eine begrenzte Zahl von Patienten aus anderen ethnischen Gruppen als Kaukasier eingeschlossen, sodass für diese Patientenpopulation nur sehr limitierte Daten vorliegen.
Bei Patienten mit einem Therapieversagen aufgrund eines Wechsels des Tropismus zu dual-/ gemischt-tropen oder CXCR4-tropen Viren war die mittlere Zunahme der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert im Therapiearm zweimal täglich Celsentri 300 mg plus OBT (+57.2 Zellen/mm3) grösser als bei den Versagern unter alleiniger OBT (+24.5 Zellen/mm3). Dies war unabhängig vom Tropismus.
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse nach 48 Wochen (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2)

1 Behandlungsunterschied und 97.5% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata
2 Behandlungsunterschied und 95% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata
Celsentri 300 mg zweimal täglich plus OBT war in allen untersuchten Patienten-Subgruppen wirksamer als OBT alleine (siehe Tabelle 8). Patienten mit einer sehr niedrigen CD4-Zellzahl als Ausgangswert (z.B. <50 Zellen/µl) hatten einen geringeren Therapieerfolg. Diese Patienten-Subgruppe hatte zu einem hohen Anteil Hinweise für eine schlechte Prognose, wie z.B. ausgeprägte Resistenzen und eine hohe Viruslast zu Behandlungsbeginn. Gegenüber OBT alleine wies Celsentri jedoch immer noch einen signifikanten Behandlungsvorteil auf (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Subgruppenanalyse der Patienten, die nach 48 Wochen einen Wert unter 50 Kopien/ml erreichten (gepoolte Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2, ITT)

1 Basierend auf dem genotypischen Empfindlichkeits-Score (GSS-Score)
Das Tropismus Screening für die Aufnahme in die MOTIVATE Studien wurde mittels eines phänotypischen Tropismustests (Trofile) durchgeführt. Ein sensitiverer phänotypischer Tropismustest (Trofile-ES) ersetzte den Trofile Test und bei Patienten, bei denen R5 trope Viren mit diesem sensitiveren Tests nachgewiesen wurden, wurde eine retrospektive Reanalyse der Wirksamkeitsdaten durchgeführt. Die Resultate der retrospektiven Analyse sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Woche 48 Reanalyse mit Trofile-ES Tropismustest (MOTIVATE)

1 Behandlungsunterschied und 97.5% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata
2 Behandlungsunterschied und 95% Konfidenzintervall adjustiert für Randomisierungsstrata
Studien bei vorbehandelten Patienten mit nicht CCR5-tropen Viren
Studie A4001029 war eine exploratorische Studie bei Patienten mit dual/gemischtem oder CXCR4-tropem HIV-1. Sie hatte ein ähnliches Design wie die Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2. Ohne dass sich negative Auswirkungen auf Viruslast oder CD4-Zellzahlen gezeigt hätten, konnte in dieser Studie weder eine Überlegenheit noch eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber OBT alleine gezeigt werden.
Studien bei nicht vorbehandelten Patienten:
In der randomisierten Doppelblindstudie (MERIT) wurde Maraviroc mit Efavirenz verglichen, beide in Kombination mit Zidovudin/Lamivudin (n= 721, 1:1). In Bezug auf den Endpunkt HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml erreichte Maraviroc nach 48 Behandlungswochen gegenüber Efavirenz keine Nicht-Unterlegenheit (65,3% versus 69,3%; Untergrenze des Konfidenzintervalls 11,9%). Von den mit Maraviroc behandelten Patienten brachen mehr Patienten die Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit ab (43 versus 15), und bei den Patienten mit mangelnder Wirksamkeit war in der Maraviroc-Gruppe der Anteil mit einer erworbenen NRTI Resistenz (hauptsächlich gegen Lamivudin) höher. Weniger der mit Maraviroc behandelten Patienten brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab (15 versus 49).
Ein HIV Tropismustest mit erhöhter Empfindlichkeit (ESTA), der nach der 48 Wochen Analyse verfügbar wurde, zeigte, dass ungefähr 15% der Patienten, bei denen mit dem originalen Tropismustest CCR5-trope Viren nachgewiesen wurden, dual/gemischte oder CXCR4 nutzende Viren aufwiesen.
Studien bei Patienten, die mit Hepatitis B und/oder C Virus koinfiziert sind
Die hepatische Sicherheit von Maraviroc in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-infizierten Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml, koinfiziert mit Hepatitis C und/oder Hepatitis B-Viren, wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten Studie untersucht. 70 Patienten (Child-Pugh Klasse A, n=64; Child-Pugh Klasse B, n=6) wurden in die Maraviroc Gruppe und 67 Patienten (Child-Pugh Klasse A, n=59; Child-Pugh Klasse B, n=8) in die Placebo-Gruppe randomisiert.
Das primäre Ziel war die Untersuchung der Inzidenz von Grad 3 und 4 ALT Anomalitäten (>5× ULN, falls Baseline ALT ≤ ULN, oder >3.5× Baseline, falls Baseline ALT > ULN) zu Woche 48. Ein Patient in jedem Behandlungsarm erreichte den primären Endpunkt bis Woche 48 (zu Woche 8 für Placebo und zu Woche 36 für den Maraviroc Arm).