Pharmakokinetik

Absorption
Die Resorption von Maraviroc ist variabel und hat mehrere Spitzenwerte. Die mediane Spitzenplasmakonzentration von Maraviroc wird bei gesunden Probanden 2 Stunden (Bereich: 0.5 bis 4 Stunden) nach oraler Einmalgabe der handelsüblichen 300 mg-Tablette erreicht. Über diesen Dosisbereich verhält sich die Pharmakokinetik von oral angewendetem Maraviroc nicht dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100 mg-Dosis beträgt 23%, für eine 300 mg-Dosis wird eine absolute Bioverfügbarkeit von 33% erwartet. Maraviroc ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein.
Die Einnahme einer 300 mg-Tablette in Verbindung mit einem sehr fettreichen Frühstück senkte die Cmax und AUC von Maraviroc bei gesunden Probanden um 33%. In den Studien, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Maraviroc nachgewiesen haben, bestanden keine Einschränkungen für die Ernährung (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Deshalb kann Celsentri in den empfohlenen Dosen mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Maraviroc wird (zu etwa 76%) an humanes Plasmaprotein gebunden und zeigt eine moderate Affinität für Albumin und Alpha-1-saures Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen von Maraviroc beträgt etwa 194 l.
Metabolismus
Studien am Menschen sowie in vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen und exprimierten Enzymen haben gezeigt, dass Maraviroc in erster Linie durch das Cytochrom-P450-System zu Metaboliten abgebaut wird, die gegen HIV-1 im Wesentlichen inaktiv sind. In vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass CYP3A das wichtigste Enzym ist, das für den Maraviroc-Metabolismus verantwortlich ist. In vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass die polymorphen Enzyme CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 nicht signifikant zur Metabolisierung von Maraviroc beitragen.
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg ist unverändertes Maraviroc die zirkulierende Hauptkomponente (etwa 42% der Radioaktivität). Der bedeutendste zirkulierende Metabolit beim Menschen ist ein sekundäres Amin (ca. 22% der Radioaktivität), das durch N-Dealkylierung gebildet wird. Dieser polare Metabolit besitzt keine signifikante pharmakologische Aktivität. Andere Metaboliten sind Monooxidationsprodukte und nur unbedeutende Komponenten der Plasmaradioaktivität.
Elimination
Mit einer Einzeldosis von 300 mg 14C-markiertem Maraviroc wurde eine Massenbilanz/Ausscheidungs-Studie durchgeführt. Über einen Zeitraum von 168 Stunden wurden etwa 20% der radioaktiven Substanz im Urin wieder gefunden und 76% in den Faezes. Maraviroc war die Hauptkomponente im Urin (durchschnittlich 8% der Dosis) und in den Faezes (durchschnittlich 26% der Dosis). Der Rest wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe (30 mg) betrug die Halbwertszeit von Maraviroc 13.2 Stunden, 22% der Dosis wurden unverändert im Urin ausgeschieden und die Werte für totale und renale Clearance lagen bei 44.0 l/h bzw. 10.17 l/h.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Die Pharmakokinetik von Maraviroc bei Kindern unter 18 Jahren wurde bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
In den Studien der Phasen 1/2a sowie 3 (Alter 16 bis 65 Jahre) wurden Populationsanalysen durchgeführt und keine altersabhängigen Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Maraviroc ist bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht worden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In einer Studie wurde die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 300 mg Celsentri ohne zusätzliche Gabe von CYP3A4-Hemmern bei Personen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin Clearance <30 ml/min, n= 6) und bei terminaler Niereninsuffizienz mit der von gesunden Probanden (n= 6) verglichen. Die AUCinf (CV %) von Celsentri betrug im geometrischen Mittel bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 1348,4 ng × h/ml (61%), bei stark eingeschränkter Nierenfunktion 4367,7 ng × h/ml (52%), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 2677,4 ng × h/ml (40%) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 2805,5 ng × h/ml (45%). Die Cmax (CV %) betrug bei gesunden Probanden (normale Nierenfunktion) 335,6 ng/ml (87%), bei stark eingeschränkter Nierenfunktion 801,2 ng/ml (56%), bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung nach der Dialyse 576,7 ng/ml (51%) und bei terminaler Niereninsuffizienz und Verabreichung vor der Dialyse 478,5 ng/ml (38%). Bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz hatte die Dialyse nur einen minimalen Effekt auf die Exposition.
Weiterhin wurde in dieser Studie die Pharmakokinetik einer Mehrfachgabe von Celsentri in Kombination mit 1000/100 mg Saquinavir/Ritonavir (starker CYP3A4-Hemmer) zweimal täglich über 7 Tage bei Personen mit leicht (Creatinin Clearance >50 und ≤80 ml/min, n= 6) und mässig (Creatinin Clearance ≥30 und ≤50 ml/min, n= 6) eingeschränkter Nierenfunktion mit der von gesunden Probanden (n= 6) verglichen. Die Teilnehmer erhielten 150 mg Celsentri in unterschiedlichen Dosierungsintervallen (gesunde Probanden: alle 12 Stunden; leicht eingeschränkte Nierenfunktion: alle 24 Stunden; mässig eingeschränkte Nierenfunktion: alle 48 Stunden).
Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (alle 12 h mit Maraviroc dosiert) war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUCtau, Cmax und Cmin bei Personen mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (alle 24 Stunden mit Maraviroc dosiert) 52% höher, 21% höher und 43% niedriger, bei Personen mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (alle 48 Stunden mit Maraviroc dosiert) 16% höher, 29% niedriger und 86% niedriger.
Daher können Dosierungsintervalle von mehr als 24 Stunden bei Personen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (und durch Extrapolation bei Personen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion) zu unzureichenden Konzentrationen im Zeitraum 24 bis 48 Stunden führen.
Aus diesem Grunde ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche Celsentri zusammen mit einem starken CYP3A4-Hemmer einnehmen, eine Dosis von 150 mg alle 24 Stunden empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Maraviroc wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von 300 mg Celsentri als Einzeldosis bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; n= 8) und mässiger (Child-Pugh-Klasse B; n= 8) Leberinsuffizienz mit der bei gesunden Personen (n= 8) verglichen. Im Vergleich zu den Personen mit normaler Leberfunktion waren die geometrischen Mittelwerte für Cmax und AUC bei den Patienten mit leichter Leberinsuffizienz um 11% bzw. 25% und bei den Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz um 32% bzw. 46% erhöht. Aufgrund begrenzter Daten von Patienten mit einer eingeschränkten metabolischen Kapazität und erhöhter renaler Clearance, können die Auswirkungen einer mässigen Leberinsuffizienz hierbei unterschätzt werden. Die Ergebnisse müssen daher mit Vorsicht interpretiert werden. Bei Personen mit schwerer Leberinsuffizienz ist die Pharmakokinetik von Maraviroc nicht untersucht worden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ethnische Abstammung
Es wurden keine relevanten Unterschiede zwischen Kaukasiern und Asiaten beobachtet. In einer Phase-1-Studie an gesunden Probanden wurde nachgewiesen, dass bei Angehörigen der schwarzen Bevölkerung die Exposition gegenüber Maraviroc höher ist (17 %) als bei Kaukasiern desselben CYP3A5-Genotyps (keine CYP3A5*1-Allele). Bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
Geschlecht
Es wurden keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet.
Pharmakogenomik
In einer Phase-1-Studie an gesunden Probanden wiesen Angehörige der schwarzen Bevölkerungsgruppen, deren CYP3A5-Genotyp mit einem schnellen Maraviroc-Metabolismus assoziiert ist (2 CYP3A5*1-Allele; n = 12), unter Maraviroc 300 mg zweimal täglich eine um 37 % bzw. 26 % niedrigere AUC auf als schwarze (n = 11) und kaukasische (n = 12) Teilnehmer, deren CYP3A5-Genotyp mit einem langsamen Maraviroc-Metabolismus (keine CYP3A5*1-Allele) assoziiert ist. Teilnehmer der schwarzen Bevölkerungsgruppen, deren CYP3A5-Genotyp mit schnellem (n = 12) bzw. langsamem Maraviroc-Metabolismus (n = 11) assoziiert ist, wiesen unter Maraviroc 150 mg einmal täglich in Gegenwart eines starken CYP3A-Inhibitors (Darunavir/Cobicistat) eine um 17 % verminderte Maraviroc-AUC auf.