Präklinische Daten

Die primäre pharmakologische Wirkung (Affinität zum CCR5-Rezeptor) war beim Affen mit einer 100% Belegung der Rezeptoren, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen und Hunden aber nur eingeschränkt vorhanden.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Maraviroc erwies sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Assays, einschliesslich bakteriellen Umkehrmutationen, Chromosomenaberrationen bei menschlichen Lymphozyten und im Knochenmarkmikronukleus der Maus als nicht mutagen oder genotoxisch.
Das karzinogene Potential von Maraviroc wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen und in einer 24-monatigen Studie an Ratten bewertet. Bei den Mäusen führte Maraviroc zu keiner statistisch signifikanten Zunahme der Inzidenz irgendeiner Tumorart nach systemischer Exposition im Bereich des 7- bis 39-fachen der humanen Exposition (auf Basis der Messung von ungebundenem AUC0-24 h) nach der empfohlenen Höchstdosis von zweimal täglich 300 mg. Bei Ratten führte die Verabreichung von Maraviroc bei einer systemischen Exposition mit dem 21-fachen der humanen Dosis von 300 mg zweimal täglich zu Schilddrüsenadenomen, die mit adaptiven Leberveränderungen assoziiert waren. Es gab keine Anzeichen für ein karzinogenes Potential beim Menschen.
Maraviroc beeinträchtigte die Paarung oder Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten nicht und hatte keine Auswirkungen auf das Sperma behandelter männlicher Ratten in einer Dosis bis zu 100 mg/kg. Die Exposition gegenüber dieser Dosisstärke entsprach dem 39-fachen der geschätzten freien klinischen AUC für eine Dosis von 300 mg zweimal täglich.
An Ratten und Kaninchen wurden embryofetale Entwicklungsstudien mit Dosen bis zum 39- und 34-fachen der geschätzten freien klinischen AUC für eine Dosis von zweimal täglich 300 mg durchgeführt. Externe Anomalien traten bei den Kaninchen in 7 Fällen mit für Muttertiere toxischen Dosen auf und in einem Fall mit der mittleren Dosis von 75 mg/kg.
Die prä- und postnatalen Entwicklungsstudien wurden an Ratten in Dosen bis zum 27-fachen der geschätzten freien klinischen AUC für eine Dosis von zweimal täglich 300 mg durchgeführt. Die einzige Wirkung bei den Nachkommen war eine leichte Zunahme der motorischen Aktivität bei den männlichen Ratten in der Gruppe mit der hohen Dosis, die sowohl in der Entwöhnungsphase als auch bei den ausgewachsenen Tieren auftrat, während bei den Weibchen keine Wirkungen beobachtet wurden. Andere Entwicklungsparameter dieser Nachkommen, einschliesslich Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung, wurden durch die Verabreichung von Maraviroc an die Muttertiere nicht beeinflusst.