Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Celsentri darf nur angewendet werden, wenn über eine ausreichend validierte und empfindliche Testmethode nachgewiesen ist, dass ausschliesslich CCR5-tropes HIV-1 vorliegt, und kein CXCR4-tropes oder dual-/ gemischt-tropes Virus nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten», «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»). In den klinischen Studien mit Celsentri wurde hierfür der Trofile-Test von Monogram verwendet. Andere phänotypische und genotypische Testmethoden werden derzeit geprüft. Aus der Vorbehandlung und durch die Untersuchung älterer Blutproben lässt sich der virale Tropismus nicht ableiten; nur eine aktuelle Probe des Patienten soll zur Bestimmung des viralen Tropismus eingesetzt werden.
Bei Patienten, die mit HIV-1 infiziert sind, verändert sich der virale Tropismus im Laufe der Zeit. Daher ist es notwendig, die Therapie kurz nach einem Tropismus-Test zu beginnen.
Die Resistenz gegenüber anderen Klassen von antiretroviralen Arzneimitteln war bei vorbestehenden unentdeckten kleinen Populationen von CXCR4-tropen Viren vergleichbar mit derjenigen von CCR5-tropen Viren.
Bei therapie-naiven Patienten wiesen unter Celsentri im Vergleich zu Efavirenz mehr Patienten ein Therapieversagen auf und entwickelten eine Lamivudin-Resistenz (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Resultate»).
Dosisanpassung
Die behandelnden Ärzte sollten sicherstellen, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Celsentri und CYP3A4-Hemmern und/oder -Induktoren eine angemessene Anpassung der Celsentri-Dosis vorgenommen wird, da dies Auswirkungen auf die Konzentrationen und therapeutischen Wirkungen von Maraviroc haben kann (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»). Die Fachinformationen zu den anderen in der Kombinationsbehandlung eingesetzten antiretroviralen Arzneimitteln sind ebenfalls zu beachten.
Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete Antiretrovirale (ART) nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Orthostatische Hypotonie
Wenn Celsentri im Rahmen von Studien gesunden Probanden in Dosen verabreicht wurde, die über der empfohlenen Dosis lagen, wurden Fälle von symptomatischer orthostatischer Hypotonie mit grösserer Häufigkeit beobachtet als unter Placebo. Bei der Verabreichung von Celsentri an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, mit Risikofaktoren für orthostatische Hypotonie in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermassen zu einem Absinken des Blutdrucks führt, ist Vorsicht geboten.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit potenten CYP3A-Hemmern oder geboosteten Proteaseinhibitoren behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, eine orthostatische Hypotonie zu erleiden aufgrund erhöhter Maraviroc Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Patienten mit kardiovaskulären Co-Morbiditäten weisen ein erhöhtes Risiko auf für kardiovaskuläre Nebenwirkungen ausgelöst durch orthostatische Hypotonie.
Mögliches Risiko für Infektionen
CCR5-Antagonisten können möglicherweise die Immunantwort auf bestimmte Infektionen verändern. Dies sollte bei der Behandlung von Infektionen, wie z.B. aktiver Tuberkulose und invasiven Pilzinfektionen berücksichtigt werden. Die Gesamthäufigkeit und der Schweregrad von Infektionen sowie die AIDS-definierenden Infektionen der Kategorie C waren in den Behandlungsgruppen der Phase-3-Studien vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurde unter Celsentri über eine höhere Rate von bestimmten Infektionen der oberen Luftwege (20% vs. 11.5%) berichtet. Gleichzeitig wurde eine tiefere Rate von Pneumonie beobachtet (2.1% vs. 4.8%). Zudem wurde nach Anpassung der Exposition im Vergleich zu Placebo ein vermehrtes Auftreten von Infektionen mit Herpes Viren unter Celsentri festgestellt (11.4 pro 100 Patientenjahre unter Celsentri vs. 8.2 pro 100 Patientenjahre unter Placebo). Patienten, welche Celsentri einnehmen, sollten engmaschig auf Anzeichen von Infektionen überwacht werden.
Schwere Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen
Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich schwere und potentiell lebensbedrohliche Ereignisse sind berichtet worden bei Patienten, die Maraviroc eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können.
Diese Reaktionen waren charakterisiert durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschliesslich Leberversagen. Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) sind berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Maraviroc und sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen und Symptome einer schweren Haut- oder Hypersensitivitätsreaktion entwickeln. Eine Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Maraviroc oder anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand und die Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Kardiovaskuläre Sicherheit
Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko ist Celsentri mit Vorsicht anzuwenden. In den Phase-3-Studien in vorbehandelten Patienten mit CCR5-tropen Viren sind kardiovaskuläre Ereignisse einschliesslich myokardiale Ischämie und/oder Myokardinfarkt bei 11 Patienten (1.3%) unter Celsentri (Gesamtexposition 609 Patientenjahre) und in keinem Fall unter Placebo (Gesamtexposition 111 Patientenjahre) aufgetreten. Diese Patienten wiesen im Allgemeinen vor der Anwendung von Celsentri kardiale Erkrankungen oder erhöhte kardiale Risikofaktoren auf. Der diesbezügliche Einfluss von Celsentri ist nicht bekannt.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Initiierung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger auftreten, die schwerwiegende klinische Beschwerden oder eine Symptomverschlimmerung verursachen können. Im typischen Fall wurden solche Reaktionen in den ersten Wochen oder Monaten nach Initiierung der antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Relevante Beispiele sind eine Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakterium-Infektionen sowie durch Pneumocystis jiroveci (früher bekannt als Pneumocystis carinii) verursachte Pneumonien. Alle Entzündungssymptome sollten beurteilt und bei Bedarf eine Behandlung eingeleitet werden.
Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Osteonekrose
Obwohl man von einer multifaktoriellen Ätiologie (einschliesslich Anwendung von Kortikoiden, Alkoholkonsum, ausgeprägte Immunsuppression, erhöhtem Body-Mass-Index) ausgeht, wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und/oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Bewegungseinschränkungen ihren Arzt aufsuchen sollen.
Einfluss auf die Leberfunktion
Unter Celsentri wurde in Studien an vorbehandelten Personen mit einer HIV-Infektion ein Anstieg der hepatischen Nebenwirkungen beobachtet, ohne dass es jedoch zu einer generellen Zunahme von Grad 3/4 Leberfunktionsstörungen (ACTG-Klassifikation) gekommen wäre (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Maraviroc sind Fälle von Hepatotoxizität und Leberversagen mit allergischen Merkmalen berichtet worden.
Ein Abbruch der Therapie mit Celsentri muss bei all jenen Patienten erwogen werden, die Symptome einer akuten Hepatitis entwickeln. Dies gilt besonders dann, wenn eine arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird oder wenn erhöhte Leber-Transaminasen zusammen mit einem Hautausschlag oder anderen systemischen Symptomen einer potenziellen Überempfindlichkeit (z.B. juckender Hautausschlag, Eosinophilie oder erhöhtes IgE) auftreten.
Es liegen limitierte Daten bei Patienten mit Hepatitis B und/oder C-Koinfektion vor (siehe Klinische Studien). Vorsicht ist geboten bei der Behandlung dieser Patienten. Im Falle einer begleitenden antiviralen Therapie gegen Hepatitis B und/oder C sind die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel zu beachten.
Bei Patienten mit bereits bestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, können während der antiretroviralen Kombinationsbehandlung häufiger Störungen der Leberfunktion auftreten, und sie sollten deshalb sorgfältig überwacht werden.
Bei Patienten mit ausgeprägten Leberfunktionsstörungen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Celsentri nicht speziell untersucht.
Da nur eingeschränkte Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorliegen, muss Celsentri bei dieser Patientengruppe mit erhöhter Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
In einer Studie wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit von Maraviroc bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Niereninsuffizienz mit denjenigen von gesunden Probanden verglichen. Ein reversibler transienter Abfall der mittleren CLcr wurde bei Patienten mit milder und mittlerer Niereninsuffizienz und bei gesunden Probanden beobachtet, die 150 mg Maraviroc (Dosierungsfrequenz; gesunde Probanden: 1× alle 12 h; milde Niereninsuffizienz: 1× alle 24 h; mittlere Niereninsuffizienz: 1× alle 48 h) und Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg 2× täglich erhielten. Es konnte kein Zusammenhang festgestellt werden zwischen den Reduktionen der CLcr und den mittleren Serum-Kreatinin-Werten zu Studienbeginn. Maraviroc wurde in dieser Studie generell gut vertragen. Dabei traten bei Patienten mit milder und mittlerer Niereninsuffizienz, die Maraviroc zusammen mit Saquinavir/Ritonavir erhielten, im Vergleich zu allen anderen in der Studie untersuchten Patientengruppen mehr unerwünschte Wirkungen (meist von milder Ausprägung) auf.
Ohne Hemmstoffe für seinen Metabolismus macht die renale Clearance weniger als 25% der Gesamtclearance von Maraviroc aus, sodass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Exposition von Maraviroc vermutlich nicht signifikant verändert.
Bei Vorhandensein von Hemmstoffen für seinen Metabolismus kann die renale Clearance bis zu 70% der Gesamtclearance von Maraviroc ausmachen, sodass eine eingeschränkte Nierenfunktion in diesem Fall zu einer erhöhten Exposition von Maraviroc führen kann. Deshalb muss Celsentri bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr <80 ml/min), die starke CYP3A4-Hemmer einnehmen, vorsichtig angewendet werden. Tabelle 1 gibt Hinweise zur Anpassung des Dosierungsintervalls, die auf Simulationen zu zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion bei Patienten beruht, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt wurden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Anpassungen der Dosierungsintervalle wurde nicht klinisch geprüft.
Potentielles Malignomrisiko
Obwohl unter Celsentri kein erhöhtes Malignomrisiko beobachtet wurde, könnte dieses Arzneimittel das Immunsystem aufgrund des Wirkungsmechanismus beeinträchtigen und zu einem erhöhten Malignomrisiko führen. Ein Langzeit-Follow-Up ist erforderlich um das Risiko besser bewerten zu können.
Soja Lecithin
Celsentri enthält entölte Phospholipide aus Sojabohnen. Bei Patienten, die auf Erdnüsse oder Soja allergisch sind, darf Celsentri nicht eingesetzt werden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».