Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeines
Die Patienten sollten sich vor Beginn einer Behandlung mit Doxorubicin von der akuten Toxizität einer vorangehenden zytotoxischen Therapie (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.
Blutbildendes System
Wegen einer möglichen Knochenmarkdepression sollten die Erythrozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahlen vor und während jedem Behandlungszyklus bestimmt werden.
Eine Leukopenie ist gewöhnlich vorübergehend. Die tiefsten Leukozytenwerte werden 10–14 Tage nach Behandlung gefunden. Nach etwa 21 Tagen liegen diese wieder im Normbereich.
Eine Sekundärleukämie wurde mit einer Latenzzeit von 1–3 Jahren nach Behandlung mit Anthracyclinen (inklusive Doxorubicin) beobachtet, insbesondere wenn gleichzeitig DNA-schädigende Zytostatika verabreicht wurden. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Radiotherapie erhöht sein.
Hepatotoxizität
Vor und während der Behandlung ist eine Kontrolle der Leberfunktion empfehlenswert (SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, Bilirubin); siehe auch «Dosierung/Anwendung».
Herzfunktion
Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Doxorubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.
Soforttyp
Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24–48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Doxorubicinbehandlung.
Spättyp
Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2–3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
Überwachung der Herzfunktion
Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.
Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden.
Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spätauftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Mädchen scheinen dabei gegenüber Jungen mit einem höheren Risiko behaftet zu sein. In einem Langzeit-Followup über 10 Jahre wurde eine kongestive Herzinsuffizienz bei 5–10% beobachtet. Deshalb müssen pädiatrische Patienten nach Doxorubicinbehandlung periodisch in einem Langzeit-Followup überwacht werden.
Kumulative Gesamtdosis
Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Doxorubicin. Bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² beträgt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer schweren Herzinsuffizienz ca. 1–2% und steigt langsam an bis zu einer kumulativen Dosis von 450–550 mg/m². Danach steigt das Risiko steil an. Es wird deshalb empfohlen, eine kumulative Dosis von 550 mg/m² nicht zu überschreiten. Bei der Doxorubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Epirubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen Derivaten berücksichtigt werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
Risikofaktoren
Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
Anthrazykline, einschliesslich Doxorubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt ungefähr 28,5 Tage und die Substanz kann bis zu 24 Wochen im Blut vorhanden sein. Während dieser Zeit sollte eine Therapie mit Anthrazyklinen daher vermieden oder nur unter sorgfältiger Überwachung der Herzfunktion durchgeführt werden.
Tumor-Lyse-Syndrom
Doxorubicin kann eine Hyperurikämie hervorrufen. Vor und nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calcium-, Phosphat- und Kreatininwerte überprüft werden.
Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potentieller Komplikationen der Hyperurikämie senken.
Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation
Eine Phlebosklerose kann durch Injektion in ein kleines Gefäss oder wiederholte Injektion in dieselbe Vene verursacht werden.
Eine Extravasation von Doxorubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeschädigung und Nekrose verursachen. Falls während der intravenösen Verabreichung Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Behandlung sofort gestoppt werden.
Immunsupprimierender Effekt
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Doxorubicin Sandoz) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Doxorubicin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Andere Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Doxorubicin wurden Koma und Krampfanfälle beschrieben (siehe «Interaktionen»).