Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09BA09
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Fosinopril
Fosinopril ist ein Ester-Prodrug, welches nach oraler Einnahme zum aktiven Fosinoprildiacid (Fosinoprilat) hydrolysiert wird, einem spezifischen kompetitiven Hemmstoff des Angiotensin-Conversions-Enzymes (ACE).
Das ACE bewirkt die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem leichten Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration (ca. 0,1 mEq/l) kommen kann. Die Hemmung des ACE interferiert auch mit dem Abbau von Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, und ist auf diesem Wege an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt. Fosinopril zeigt eine antihypertensive Wirkung bei Hypertonikern mit erniedrigter Renin-Aktivität.
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis trat der antihypertensive Effekt nach ca. 1 Stunde, der maximale Effekt nach 3–6 Stunden ein.
Nach einer üblichen Tagesdosis blieb der antihypertensive Effekt von Fosinopril über 24 Stunden erhalten. Symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten, kann aber in Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel auftreten. Bei einigen Patienten kann es einige Behandlungswochen dauern, bis der optimale blutdrucksenkende Effekt erreicht wird.
Im Rahmen von klinischen Langzeitprüfungen blieb der antihypertensive Effekt von Fosinopril erhalten (keine Gewöhnung).
Fosinopril wirkte bei jungen und alten Patienten im gleichen Rahmen antihypertensiv.
Wie bei anderen ACE-Hemmern ist bei plötzlichem Absetzen von Fosinopril kein Reboundeffekt auf den Blutdruck zu erwarten.
Der antihypertensive Effekt von Fosinopril und Diuretika ist additiv.
Bei hämodynamischen Untersuchungen an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie, die eine Initialdosis von 10 mg Fosinopril erhielten, stieg der Herzindex um ca. 16%, gleichzeitig reduzierte sich der Blutdruck und der periphere vaskuläre Widerstand um ca. 13 bzw. 24% innerhalb der ersten 3–4 Stunden nach der Präparatgabe.
Nach 3 Monaten Fosinopril-Monotherapie war der periphere vaskuläre Widerstand signifikant um 18% gefallen. Ausserdem ging die Behandlung mit Fosinopril mit einer statistisch signifikanten Abnahme der Grösse der linken Herzkammer und der Septumdicke einher, wobei gleichzeitig die ventrikuläre Leistung (Auswurffraktion) gleich blieb oder sogar anstieg. Die Nierendurchblutung, die Durchblutung von Muskel, Haut und Splanchnikus, ferner die glomeruläre Filtrationsrate und das Blutvolumen blieben unverändert.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie war die hämodynamische Reaktion auf verschiedene Stimuli wie isometrische körperliche Belastung, Heben des Kopfes um 45° oder geistige Tätigkeiten nicht beeinflusst, was auf eine normale Funktion des sympathischen Nervensystems hinweist. Die gemessenen hämodynamischen Reaktionen waren: Blutdruck, Herzfrequenz, Herzindex und peripherer Gefässwiderstand.
Bei diuretikavorbehandelten hypertensiven Patienten blieb der zerebrale Blutfluss über 4–24 Stunden erhalten, obwohl der systemische Blutdruck signifikant abfiel.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Diuretikum des Thiazid-Typs und hemmt die aktive Rückresorption von Na+ vorwiegend am distalen Nierentubulus und bewirkt somit eine vermehrte Ausscheidung von Na+- und Cl–-Ionen (zu ungefähr gleichen Teilen) und Wasser. Die Natriurese bewirkt sekundär einen Verlust an Kalium und Bicarbonat. Die diuretische Wirkung beginnt nach ca. 2 Stunden, erreicht ihr Maximum nach ca. 4 Stunden und hält bis zu 12 Stunden an. Schon 12,5 mg Hydrochlorothiazid können zu einer ausreichenden Diurese führen. Der initiale Effekt von Hydrochlorothiazid scheint auf der Reduktion des Extrazellulär- sowie Plasmavolumens und einem Abfall des Herzminutenvolumens zu beruhen. Bei einer Langzeittherapie (nach 6 bis 8 Wochen) ist der antihypertensive Effekt vor allem auf den gesunkenen peripheren Gefässwiderstand zurückzuführen. Hydrochlorothiazid erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, die Aldosteron-Sekretion und erniedrigt die Serum-Kalium-Konzentration. Die unter Thiaziden auftretenden Elektrolytveränderungen können durch die Kombination mit Fosinopril vermindert werden.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSCEntwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für sec beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95-%-KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kombination
Durch die Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid wird die antihypertensive Wirkung der einzelnen Wirkstoffe verstärkt. Somit kann bei Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.