Pharmakokinetik

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftobiprol bei Erwachsenen nach Verabreichung einer 500 mg Einzeldosis als einstündige Infusion und Mehrfachdosen von 500 mg als zweistündige Infusion alle 8 Stunden sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Merkmale waren unter Einzel- und Mehrfachdosisverabreichung vergleichbar.

Tabelle 1: Mittlere (Standardabweichung) pharmakokinetische Parameter von Ceftobiprol bei Erwachsenen

Parameter       Einzeldosis von    Mehrfachdosen von
                500 mg als 60-     500 mg als 120
                minütige Infusion  minütige Infusion
                                   alle 8 Stunden   
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Cmax (µg/ml)    34,20 (6,05)       33,00 (4,83)     
AUC (µg × h/ml) 116 (20,20)        102 (11,90)      
t½ (Stunden)    2,85 (0,55)        3,30 (0,30)      
CL (l/h)        4,46 (0,84)        4,98 (0,58)

Distribution
Ceftobiprol bindet nur in sehr geringem Mass (16%) an Plasmaproteine und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration. Das Verteilungsvolumen von Ceftobiprol im Steady-State (18 l) entspricht in etwa dem extrazellullären Flüssigkeitsvolumen beim Menschen.

Metabolismus
Die Umwandlung vom Prodrug Ceftobiprol-Medocaril in den aktiven Teil, Ceftobiprol, läuft rasch ab und wird durch Plasma-Esterasen vermittelt. Die Prodrug-Konzentrationen sind vernachlässigbar und im Plasma und Urin nur während der Infusion messbar.
Ceftobiprol wird nur in geringem Mass zu seinem ringoffenen, mikrobiologisch inaktiven Metaboliten umgewandelt. Die systemische Exposition gegenüber dem ringoffenen Metaboliten war erheblich niedriger als die gegenüber Ceftobiprol und machte etwa 4% der Muttersubstanz-Exposition aus.
In vitro -Studien mit Ceftobiprol ergaben eine äusserst geringe Inhibition und keine Induktion von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Aus diesem Grund, und weil die Distribution von Ceftobiprol auf den extrazellulären Flüssigkeitsraum beschränkt ist, besteht nur ein geringes Risiko, dass Ceftobiprol die CYP450-abhängige Clearance von gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln beeinflusst. Daher wurden keine relevanten metabolischen Arzneimittel-Interaktionen erwartet und keine Interaktionsstudien am Menschen durchgeführt (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Da Ceftobiprol nicht der tubulären Sekretion unterliegt und nur teilweise reabsorbiert wird, werden keine renalen Arzneimittel-Interaktionen erwartet. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen Effekt der folgenden Begleitmedikationen auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol: Fentanyl, Lidocain, Paracetamol, Diclofenac, Acetylsalicylsäure (Aspirin), Heparin, Diphenhydramin, Propofol, Hydromorphonhydrochlorid, Methadon, Hydrocodonbitartrat, Metamizol-Natrium, Furosemid.

Elimination
Ceftobiprol wird überwiegend unverändert renal ausgeschieden, mit einer Halbwertzeit von etwa 3 Stunden. Der wichtigste Mechanismus der Elimination ist die glomeruläre Filtration mit einer gewissen aktiven Reabsorption. In präklinischen Studien beeinflusste Probenecid die Pharmakokinetik von Ceftobiprol nicht, was darauf hinweist, dass keine aktiven tubulären Sekretionsmechanismen bestehen. Nach Einzeldosis-Gabe lassen sich etwa 89% der verabreichten Dosis im Urin als aktives Ceftobiprol (83%), ringoffener Metabolit (5%) und Ceftobiprol-Medocaril (<1%) wiederfinden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Ceftobiprol ist bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CrCl 50 bis 80 ml/Min.) ähnlich. Bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/Min.) bzw. schwerer
(CrCl <30 ml/Min.) Niereninsuffizienz war die AUC von Ceftobiprol 2,5 bzw. 3,3 fach höher als bei gesunden Personen mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Die AUC’s von Ceftobiprol und seinem ringoffenen, mikrobiologisch inaktiven Metaboliten sind bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen deutlich höher als bei gesunden Personen. In einer Studie erhielten sechs dialysepflichtige Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium eine Einzeldosis von 250 mg Ceftobiprol als i.v. Infusion. Während der 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung wurden 70 mg (28% der Dosis) Ceftobiprol entfernt.

Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Ceftobiprol bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Da Ceftobiprol nur zu einem sehr geringen Anteil in der Leber metabolisiert und überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Clearance von Ceftobiprol beeinflusst (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass kein unabhängiger Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol besteht. Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung nicht für notwendig gehalten (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Geschlecht
Die systemische Ceftobiprol-Exposition war bei Frauen höher als bei Männern (21% für Cund 15% für die AUC), während die% t > MIC bei Frauen und Männern ähnlich ausfiel. Infolgedessen werden Dosisanpassungen auf Grund des Geschlechts nicht für notwendig gehalten.

Rasse
Populationspharmakokinetischen Analysen (u.a. an Kaukasiern und einer begrenzten Zahl negroider und anderer Gruppen) zufolge hat die Rasse keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftobiprol. Daher werden Dosisanpassungen auf Grund der Rasse nicht für notwendig gehalten.