AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etanerceptum.

Hilfsstoffe
Durchstechflasche: Mannitolum, saccharum, tromethamolum.
Fertigspritze: Aqua ad iniectabilia.

Injektionslösung und Fertigpen
Dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, arginini hydrochloridum, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia.

Enbrel Junior (Mehrdosenbehälter für Kinder unter 30 kg KG)
Durchstechflasche: Mannitolum, saccharum, tromethamolum pro vitro.
Fertigspritze: Alcohol benzylicus 9,931 mg, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflasche zu 25 mg oder 50 mg Etanercept und Fertigspritze zu 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

Injektionslösung
Fertigspritze zu 25 mg/0,5 ml oder 50 mg/1 ml Etanercept.

Fertigpen
Fertigpen zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Enbrel Junior (Mehrdosenbehälter für Kinder unter 30 kg KG)
Durchstechflasche zu 25 mg Etanercept und Fertigspritze mit Lösungsmittel ad 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Enbrel ist indiziert zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (Erwachsene), wenn die vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzulänglich war. Enbrel kann in Kombination mit Methotrexat verwendet werden für Patienten, die auf Methotrexat alleine ungenügend angesprochen haben.
Des Weiteren ist Enbrel indiziert zur Behandlung von schwerer aktiver und progressiver Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Durch Röntgenuntersuchungen wurde gezeigt, dass Enbrel bei dieser Patientenpopulation die Progression der durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen Schädigungen verlangsamt.

Aktive juvenile idiopathische Arthritis mit polyartikulärem Verlauf
Enbrel ist indiziert zur Behandlung der aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis mit polyartikulärem Verlauf (ab dem Alter von 4 Jahren), wenn die vorausgegangene Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzulänglich war. Enbrel wurde bei Kindern unter 4 Jahren nicht geprüft. Enbrel wurde bei Kindern nicht in Kombination mit DMARDs (inklusive Methotrexat) untersucht. Für die Anwendung bei Kindern unter 30 kg Körpergewicht steht Enbrel Junior (Mehrdosenbehälter) 25 mg zur Verfügung (vgl. unter «Dosierung/Anwendung»).

Psoriasis-Arthritis
Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzulänglich war. Enbrel verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis)
Enbrel ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerem aktivem Morbus Bechterew, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis
Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen
Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 8 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen haben oder sie nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Enbrel soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis oder Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen.
Enbrel MyClic, Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Andere Darreichungsformen von Enbrel sind in den Stärken 25 mg und 50 mg verfügbar.
Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur Verabreichung einer Injektion» ersichtlich.

Erwachsene
Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Enbrel zweimal wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72–96 Stunden.
Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Enbrel einmal wöchentlich gegeben sicher und wirksam ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eine vorbestehende Therapie mit Methotrexat, Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAIDs oder Analgetika kann während der Enbreltherapie fortgesetzt werden. Komedikation mit anderen DMARDs als Methotrexat ist nicht untersucht worden. Höhere Dosen von Enbrel sind nicht untersucht worden.

Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew
Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Enbrel, verabreicht zweimal wöchentlich im Abstand von 3 bis 4 Tagen, oder 50 mg Enbrel verabreicht einmal wöchentlich.

Plaque Psoriasis
Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Enbrel pro Woche (verabreicht in zwei einzelnen Injektionen zu 25 mg im Abstand von 3 bis 4 Tagen oder als eine einzelne Injektion zu 50 mg) bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.
Als Alternative können 50 mg 2mal wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2mal wöchentlich oder 50 mg einmal pro Woche.
Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute Behandlung mit Enbrel angezeigt ist, sollte die oben beschriebene Anleitung für die Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2mal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg betragen.
Kinder und Jugendliche (4–17 Jahre): Die Anwendung von Enbrel Junior 25 mg, Durchstechflasche (Mehrdosenbehälter für Kinder unter 30 kg KG) ist empfohlen bei jüngeren pädiatrischen Patienten, die eine Enbrel Dosierung von 12 mg oder weniger benötigen. Eine Enbrel Junior 25 mg Durchstechflasche sollte für höchstens 2 Dosen bei demselben Kind (≤30 kg Körpergewicht) angewendet werden. Andere pädiatrische Patienten sollten je nach Bedarf mit Enbrel, Trockensubstanz zur Herstellung einer Injektionslösung oder Enbrel, Injektionslösung in Fertigspritzen behandelt werden.
Juvenile idiopathische Arthritis (ab 4 Jahren): 0,4 mg/kg KG (bis zu maximal 25 mg pro Dosis) zweimal wöchentlich als subkutane Injektion, im Abstand von 72–96 Stunden.
Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 8 Jahren): 0,8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) einmal wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) betragen.
Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der Enbreltherapie fortgesetzt werden. Enbrel wurde bei Kindern nicht in Kombination mit DMARDs (inklusive Methotrexat) untersucht. Höhere Dosen von Enbrel sind nicht untersucht worden.
Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Nieren- und Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Sepsis oder Risiko einer Sepsis.
Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischer oder loka­lisierter Infektionen, nicht begonnen werden.
Enbrel Junior (Mehrdosenbehälter für Kinder unter 30 kg KG) darf nicht bei Früh- oder Neugeborenen angewendet werden, da das Lösungsmittel Benzylalkohol enthält.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 Stunden (von 7 bis 300 Stunden zu berücksichtigen ist).
Unter Anwendung von Enbrel wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze und Viren verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.
Patienten, die während der Enbrel-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Enbrel sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkeh­renden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.

Tuberkulose
Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.
Vor Beginn einer Behandlung mit Enbrel müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren Tuberkulose-Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschliessen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.
Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine En­brel-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der ersten Gabe von Enbrel durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Enbrel-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.
Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Enbrel-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Überträger dieses Virus sind und TNF-Antagonisten einschliesslich Enbrel erhalten, wurde eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) beobachtet. Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Enbrel-Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Enbrel bei HBV-Überträgern angewendet wird. In diesem Fall sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft werden. Falls nötig sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C
Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C berichtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra
Im Vergleich zur Enbrel-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Enbrel und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Enbrel und Anakinra nicht empfohlen (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).

Dekompensierte Herzinsuffizienz
Der Arzt sollte Enbrel bei Patienten mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Enbrel behandelten Patienten eine Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Enbrel bei der Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz bei mit Enbrel behandelten Patienten hin.
Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-alpha bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen
Die Kanülenkappe der Fertigspritze und des Fertigpens enthält Latex (trockener Naturkautschuk), welcher bei Personen mit bekannter oder möglicher Latex-Empfindlichkeit bei Kontakt oder Verabreichung Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen kann.
In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Enbrel häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegenden Reaktionen, berichtet.
Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Enbrel-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression
Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Enbrel, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Enbrel behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die En­brel-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.

Maligne lymphoproliferative Erkrankungen
Bei Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren einschliesslich Enbrel behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Enbrel-Studien wurden bei den 4509 mit Enbrel behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Enbrel wurden bei 5723 Patienten über rund 11’201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem Dreifachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.
Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Inhibitoren (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden, hat man über Malignome berichtet (insbesondere Hodgkin- und Non Hodgkin-Lymphom), die teilweise einen tödlichen Ausgang nahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva.
Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Malignome»).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Enbrel, behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Enbrel ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten – insbesondere bei Patienten mit Psoriasis. Für alle Patienten mit einem erhöhten Risiko für NMSC werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (einschliesslich Patienten mit Psoriasis oder einer PUVA-Therapie in der Anamnese).

Impfungen
Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Enbrel angewendet werden. Es sind keine Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Enbrel behandelten Patienten.
Es wird empfohlen, dass der Impfstatus von pädiatrischen Patienten wenn möglich vor der Behandlung mit Enbrel gemäss den aktuellen Leitlinien zur Immunisierung auf den neuesten Stand gebracht wird. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellainfektion und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklangen. Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Enbrel vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immun­globulin in Betracht gezogen werden.

Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen
Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (Details siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Hämatologische Reaktionen
Bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Daher sollte Enbrel bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Enbrel-Therapie Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte En­brel abgesetzt werden.

Leukämie
Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2fach) für Leukämie bestehen.

ZNS-Störungen
In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Enbrel behandelten erwachsenen Patienten berichtet; ein kausaler Zusammenhang mit der Enbrel-Therapie ist jedoch unklar. Obwohl keine klinischen Studien mit Enbrel an Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführt wurden, haben klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten, bei Patienten mit Multipler Sklerose einen Anstieg der Krankheitsaktivität gezeigt.
Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener ZNS-Entmarkungskrankheit oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ZNS-Entmarkungskrankheit besteht, sollte Enbrel daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Alkohol-Hepatitis
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder En­brel oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-Hepatitis erhielten, war Enbrel nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Enbrel behandelten Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Enbrel nicht bei Patienten zur Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Enbrel mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.

Wegener’s Granulomatose
In einer placebokontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Enbrel zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Enbrel nicht als wirksame Behandlung bei Wegener’s Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Enbrel wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener’s Granulomatose.

Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung
Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Enbrel wurde bei Patienten berichtet, die Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung notwendig.

Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept
In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

Benzylalkohol
Enbrel Junior 25 mg (Mehrdosenbehälter für Kinder unter 30 kg KG) enthält Benzylalkohol; er kann bei Säuglingen und Kindern bis zum 3. Lebensjahr toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. Enbrel darf nicht bei Früh- oder Neugeborenen angewendet werden.

Interaktionen

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Enbrel auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Enbrel und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt.
Wechselwirkungen zwischen Enbrel und anderen Wirk­stoffen sind nicht durch gezielte klinische Studien untersucht worden.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Sulfasalazin
Bei Kombination von Enbrel und Sulfasalazin wurde über Leukopenie berichtet.
In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich Enbrel. Im Vergleich zu den nur mit Enbrel bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen entwickelten die Patienten in der Kombinationsgruppe im Durchschnitt einen statistisch signifikanten Abfall der mittleren Anzahl weisser Blutkörperchen. Die klinische Signifikanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin
In einer PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra
Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Enbrel behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit Enbrel oder Anakinra behandelt wurden (historische Daten).
Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten, die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit Enbrel und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Enbrel-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Enbrel und Anakinra zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine Studien mit Enbrel an schwangeren Frauen durchgeführt. Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Enbrel bei schwangeren Frauen nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Enbrel-Behandlung nicht schwanger zu werden.
Es ist nicht bekannt, ob Enbrel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Anwendung von Enbrel wurde bei 2680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Enbrel und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Enbrel mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Enbrel und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten) und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Enbrel (223 Patienten), Methotrexat (228 Patienten) und Enbrel in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden. Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Enbrel oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für Enbrel (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen Enbrel (16%), Methotrexat (21%) und Enbrel in Kombination mit Methotrexat (17%) ähnlich. Ausserdem wurde Enbrel in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.
In vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 508 Patienten, die an Morbus Bechterew erkrankt waren, mit Enbrel behandelt.
Enbrel wurde zudem im Rahmen von 4 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1180 Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht.
Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.
Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:
Sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1% und <10%; gelegentlich: ≥0,1% und <1%; selten: ≥0,01% und <0,1%; sehr selten: <0,01%; nicht bekannt: Häufigkeit konnte nicht genau auf Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden.

Infektionen
Sehr häufig: Infektionen (29%) (einschliesslich Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektionen)*.
Gelegentlich: Schwere Infektionen (einschliesslich Pneumonie, Phlegmone, septische Arthritis, Sepsis)*.
Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien- und atypischer Mycobakterien-Infektionen)*.

Benigne, maligne und nicht spezifizierte Neoplasien (einschliesslich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinome* (siehe «Warn­hinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Blut und Lymphsystem
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Selten: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie*.
Sehr selten: Aplastische Anämie*.
Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immunsystem
Häufig: Allergische Reaktionen (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.
Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Bronchospasmus).
Nicht bekannt: Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom*, anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive Vaskulitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufigkeitsangabe unbekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nervensystem
Selten: Konvulsionen; ZNS-Demyelinisierungsstörungen, die auf Multiple Sklerose oder lokale Demyelinisierungs­störungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis, hindeuten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augen
Gelegentlich: Uveitis.

Atmungsorgane
Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).

Leber und Galle
Selten: Erhöhte Leberenzyme.

Haut
Häufig: Pruritus.
Gelegentlich: Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag, psoriasisartiger Hautausschlag, Psoriasis (einschliesslich Erstmanifestationen oder Verschlimmerung und pustulöse Formen, primär Handflächen und Fusssohlen).
Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich leukozytoklastischer Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.
Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem
Selten: Subakuter kutaner Lupus erythematodes, diskoider Lupus erythematodes, Lupus-ähnliches Syndrom.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (37%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerzen, Schwellung)*.
Häufig: Fieber*.

Herz
Es liegen Berichte über eine Verschlechterung von dekompensierter Herzinsuffizienz vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
* Siehe unten «Zusätzliche Informationen».

Zusätzliche Informationen
Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Enbrel behandelten Patienten mit rheumatischen Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 3 bis 5 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Enbrel-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.
In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 14,5% der mit Enbrel behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 5,2% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Infektionen
In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Enbrel oder Placebo erhielten. In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der Placebo-Gruppe und von 22% in der Enbrel-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0,68 Ereignisse pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0,82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Enbrel-Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Enbrel-Patienten. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Enbrel keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1,3% für Placebo, 0,9% für Enbrel). Bei den mit Enbrel über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden bei 6,3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Enbrel als Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination von Enbrel und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.
In Placebo-kontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthritis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Enbrel und der mit Placebo behandelten Patientengruppe. Ausserdem traten in diesen Studien bei den mit Enbrel behandelten Patienten keine schweren Infektionen auf.
In Placebo-kontrollierten Studien zu Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gab es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Enbrel und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.
In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis Arthritis wurde über 1 Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion berichtet (Pneumonie).
In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15 Monaten wurden bei den mit Enbrel behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B. Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.
Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der Anwendung von Enbrel nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Behandlung mit Enbrel bei Patienten auf, bei denen neben ihrer rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Enbrel die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.
Im Zusammenhang mit Enbrel wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15’402 mit Enbrel in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0,09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro 100 Patientenjahren.
Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren Pneumocystis- und Aspergillus-Infektionen. Bei den Patienten, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Reaktivierung von Hepatitis B: Wie auch bei anderen Immunsuppressiva wurde über Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung bei Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus waren (z.B. Oberflächenantigen positiv) und mit anti-TNF-Substanzen (einschliesslich Enbrel) behandelt wurden. Ein direkter Kausalzusammenhang mit Enbrel wurde nicht festgestellt. Patienten mit Verdacht auf eine HBV Infektion sollten vor Beginn einer anti-TNF-Behandlung auf einen Hinweis einer HBV Infektion in der Anamnese abgeklärt werden. Diejenigen Patienten, die als chronische Träger (z.B. Oberflächenantigen positiv) identifiziert wurden, sollten während der Dauer der Behandlung sowie mehreren Monaten nach Beendigung der Therapie auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV Infektion überwacht werden.

Malignome
Bei 4114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit Enbrel behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie mit Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Enbrel behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.
In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. Unter den 1261 Patienten mit Plaque-Psoriasis, die im Rahmen von doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 15 Monaten mit Enbrel behandelt wurden, traten 23 Malignome auf.
Insgesamt wurden von 5966 in klinischen Prüfungen an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten 15 Lymphome gemeldet. Die Lymphom-Häufigkeit ist ungefähr dreimal höher als allgemein in der Bevölkerung erwartet. Patienten mit rheumatoider Arthritis, oder Psoriasis insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, weisen ein (bis zu mehrfach) erhöhtes Risiko der Lymphombildung auf, der mögliche Einfluss von TNF-Antagonisten auf die Entwicklung von malignen Tumoren ist ungeklärt.
In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome (s. unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Autoantikörper
Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf die Entwicklung von Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei den mit Enbrel behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% bei Enbrel vs. 4% bei Placebo) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% bei Enbrel vs. 0 bei Placebo) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipin-Antikörpern war in der Enbrel-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe.
Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Enbrel auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.
Bei Patienten, einschliesslich solchen mit Rheuma-Faktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder scheibenförmiger Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Enbrel-Antikörper
In den Sera einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese Antikörper waren alle nicht-neutralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheint keinen Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen zu bestehen.
In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen Enbrel-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7,5% bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9,7% bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 3% bei Patienten mit polyartikulärer idiopathischer Arthritis.
Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und denen mit Psoriasis.
In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept über einen längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.

Interstitielle Lungenerkrankung
Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveilance) von interstitiellen Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.

Laboruntersuchungen
Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Prüfungen sind normalerweise keine speziellen Laboruntersuchungen erforderlich, die über die sorgfältige medizinische Betreuung und Beobachtung der Patienten hinausgehen.
Unter den RA-Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Enbrel behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie traten bei 6% der 415 mit Enbrel behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf im Vergleich zu 8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach zweijähriger Behandlung innerhalb der drei Behandlungsgruppen Enbrel 16%, Methotrexat 15% und Enbrel in Kombination mit Methotrexat 17% ähnlich.
Bei den im Rahmen von Placebo-kontrollierten Studien behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis lag die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den mit Enbrel behandelten 933 Patienten bei 1% gegenüber 1% bei den 414 Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.
Bei den RA-Patienten, bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis in den Placebo-kontrollierten, Wirkstoff-kontrollierten und offenen klinischen Studien mit Enbrel waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen Malignome, Infektionen, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Myokard-Ischämie, Schmerzen im Brustkorb, Synkope, zerebrale Ischämie, Hypertonie, Hypotonie, Cholezystitis, Pancreatitis, gastrointestinale Blutungen, Bursitis, Depression, Dyspnoe, gestörte Wundheilung, Niereninsuffizienz, Nierensteine, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Pneumothorax, membranöse Glomerulopathie, Polymyositis, Thrombophlebitis, Knochenfraktur, Lymphadenopathie, Colitis ulcerosa und Ileus. Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis sind in der Regel keine speziellen Laboruntersuchungen zusätzlich zur sorgfältigen medizinischen Betreuung und Beobachtung des Patienten erforderlich.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra
In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Enbrel und Anakinra behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als wenn sie nur mit Enbrel behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1000/mm³). Bei einem Patienten mit Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis
Die unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren im Allgemeinen bezüglich Häufigkeit und Art denjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Unterschiede gegenüber Erwachsenen und andere spezielle Aspekte werden in den folgenden Abschnitten erläutert.
Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter zwischen 4 und 17 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwüre und Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.
Bei 43 von 69 (62%) Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis kam es unter der Einnahme von Enbrel während der 3-monatigen Studie (Phase 1 offenes Design) zu einer Infektion. Die Häufigkeit und Schwere der Infektionen war gleich bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der unver­blindeten Fortführung der Studie teilnahmen. Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis beschriebenen Infektionen waren im Allgemeinen leicht und mit denjenigen vergleichbar, die normalerweise bei ambulanten pädiatrischen Patienten zu beobachten sind. Die Art und Häufigkeit anderer unerwünschter Reaktionen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis war mit denjenigen vergleichbar, die bei Enbrel-Studien mit Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden; diese Reaktionen waren überwiegend leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Enbrel behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 Erwachsenen mit chronischer Polyarthritis beobachtet. Hierzu gehörten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1,7 Ereignisse pro Patientenjahr), Nausea (9%, 1,0 Ereignisse pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr).
Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom in klinischen Studien zu polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor.

Unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis
In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis, waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Überdosierung

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Enbrel in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Enbrel über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von unerwarteten Nebenwirkungen. Ein Antidot für Enbrel ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB01
Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH- und CH-Regionen, nicht aber die CH-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1,7× 10Einheiten/mg.
Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis (RA). Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mir Morbus Bechterew gefunden.
Bei der Plaque-Psoriasis führt die Einwanderung von Entzündungszellen – darunter T-Zellen – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.
Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.
TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55 Kilodalton (p55) und 75 Kilodalton (p75) Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen natürlich in Membran-gebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische Aktivität von TNF regulieren.
TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb stärkere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung einer Immunglobulin Fc Region als Bindungselement bei der Bildung dimerer Rezeptoren zu einer verlängerten Serum-Halbwertszeit.
Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.

Klinische Studien
In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, einer Studie zur juvenilen idiopathischen Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, einer Studie bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew, eine Studie bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis sowie vier Studien mit offenem Design bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.

Adulte rheumatoide Arthritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enbrel wurde in 2680 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) untersucht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien (V und VI) untersucht.
Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD, z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2,0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten. Dosen von 10 mg oder 25 mg Enbrel oder Placebo wurden 6 Monate lang zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert.
Nach 3 und 6 Monaten waren die ACR 20- und ACR 50-Ansprechraten bei den mit Enbrel behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: Enbrel 62% und 59%, Placebo 23% und 11% jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: Enbrel 41% und 40%, Placebo 8% und 5% jeweils nach 3 und 6 Monaten; p <0,01 Enbrel gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für ACR 20- als auch für ACR 50-Ansprechraten).
Etwa 15% der Patienten, die Enbrel erhielten, erreichten einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen.
Bei den Patienten, die Enbrel erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Enbrel war signifikant besser als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der Krankheitsaktivität, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.
Nach Absetzen von Enbrel kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Enbrel nach Absetzen von bis zu 24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Enbrel ohne Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Enbrel ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 48 Monate beobachtet; Erfahrungen über einen längeren Zeitraum sind nicht vorhanden.
In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Enbrel mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprach den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielt über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1,4–1,5. Die Behandlung mit 25 mg Enbrel führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0,5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und «Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt. Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend grafisch dargestellt.

Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatioder Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer
In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Enbrel als Monotherapie (25 mg zweimal wöchentlich), Methotrexat als Monotherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Enbrel und Methotrexat verglichen. In die Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf mindestens 1 Basistherapeutikum (DMARD), ausser Methotrexat, aufwiesen.
Patienten unter Kombinationstherapie mit Enbrel und Methotrexat zeigten bedeutend bessere ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-Ansprechraten und eine Verbesserung des Disease Activity Score (DAS) und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten einer der einzelnen Therapiegruppen (Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile einer Kombinationstherapie mit Enbrel und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Enbrel oder Methotrexat beobachtet.

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat vs. Enbrel in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

Endpunkt       Methotrexat    Enbrel     Enbrel +   
                                         Methotrexat
               (n= 228)       (n= 223)   (n= 231)   
----------------------------------------------------
ACR-Ansprechen¹                                     
ACR 20         58,8%          65,5%      74,5%*#    
ACR 50         36,4%          43,0%      63,2%*#    
ACR 70         16,7%          22,0%      39,8%*#    
----------------------------------------------------
DAS                                                 
Ausgangswert²  5,5            5,7        5,5        
Woche 52²      3,0            3,0        2,3*#      
Remission³     14%            18%        37%*#      
----------------------------------------------------
HAQ                                                 
Ausgangswert   1,7            1,7        1,8        
Woche 52       1,1            1,0        0,8*#      

Röntgenologische Progression: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat vs. Enbrel in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer
Paarweiser Vergleich der p-Werte: * = p <0,05 für den Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat,** = p <0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Methotrexat und # = p <0,05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. En­brel.
Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Enbrel und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Enbrel oder Methotrexat beobachtet. In ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit Enbrel im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.
In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung ≤0,5) nach 24 Monaten in den mit Enbrel in Kombination mit Methotrexat behandelten Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Enbrel oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62%, 50% bzw. 36%; p <0,05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit Enbrel oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p <0,05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70% bzw. 61%.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Enbrel (zwei subkutane Injektionen zu je 25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg Enbrel sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg Enbrel. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsgsregime für Enbrel waren in der achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar.
Nach 16 Wochen Behandlung ergab sich jedoch keine Äquivalenz zwischen beiden Dosierungen, bei einem nicht-signifikanten Trend zugunsten der häufigeren Gabe von Enbrel.
Eine Einzel-Injektion von 50 mg/ml Enbrel war bioequivalent mit zwei zum gleichen Zeitpunkt verabreichten Injektionen zu je 25 mg.
Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12,5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Enbrel oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan.
In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von vier Dosierungsschemata von Enbrel (10 mg einmal wöchentlich, 10 mg zweimal wöchentlich, 25 mg einmal wöchentlich oder 25 mg zweimal wöchentlich) behandelt.
Die Ergebnisse der kontrollierten Studien V und VI wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. In der Studie V war der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 6 Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert. In der Studie VI war der primäre Endpunkt die prozentuale Besserung der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke nach 3 Monaten.
Der Grad des Ansprechens war bei den mit Enbrel behandelten Patienten nach 3 und 6 Monaten in den Studien V und VI höher.
In der Studie V erreichten etwa 15% der Patienten, die Enbrel erhielten, einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen. Bei den Patienten, die Enbrel erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein.

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathische Arthritis mit polyartikulärem Verlauf
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung in unterschiedlichen Formen ein­setzte. In die Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver, polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums und/oder Prednisolon (<0,2 mg/kg/Tag bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten alle Patienten 0,4 mg/kg Enbrel (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan zweimal wöchentlich. In der zweiten Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über vier Monate in die Behandlungsarme Enbrel oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung überwacht. Die Reaktionen wurden nach der JRA-Definition der Verbesserung gemessen. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens drei von sechs und einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als einem von sechs JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a. die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei drei von sechs JRA-Schlüsselkriterien, eine Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als einem der sechs JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von zwei aktiven Gelenken definiert.
In Phase 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Reaktion und wurden in Phase 2 aufgenommen. In dieser zweiten Phase kam es bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin Enbrel erhielten, zu einem Aufflammen der Erkrankung im Vergleich zu 20 von 26 Patienten (77%), die Placebo erhielten (p= 0,007). Vom Beginn der zweiten Phase an betrug die mittlere Zeit bis zum Aufflammen ≥116 Tage bei Patienten, die Enbrel erhielten und 26 Tage bei Patienten unter Placebo. Jede Komponente der JRA-Schlüsselkriterien verschlimmerte sich im Behandlungsarm Placebo und blieb im Behandlungsarm Enbrel stabil bzw. verbesserte sich sogar. Die Daten legten die Möglichkeit einer höheren Aufflammrate unter Patienten mit einer höheren BSR zur Baseline nahe. Von den Patienten, die an Tag 90 eine klinische Reaktion aufwiesen und in Phase 2 der Studie aufgenommen wurden, zeigten einige der Patienten, die weiterhin Enbrel erhielten, von Monat 3 bis Monat 7 weitere Verbesserungen, während jene, die Placebo erhielten, keine Verbesserungen aufwiesen.
Bisher wurden keine Studien mit Patienten mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um die Auswirkungen einer fortgesetzten Enbrel-Behandlung bei Patienten zu untersuchen, die nicht innerhalb von drei Monaten auf die Therapie mit Enbrel ansprachen oder um die Kombination von Enbrel mit Methotrexat zu untersuchen.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis
Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden (24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von ≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden zweimal wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit von bis zu 2 Jahren teilnehmen.
Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsätze der Patienten, die eine Ansprechrate von ACR 20, 50 oder 70 erreichten, und als Prozentsätze der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Placebo-kontrollierten Studien

                         Prozentsatz der Patienten  
Ansprechen der           Placebo       Enbrel¹      
Psoriasis-Arthritis      n= 104        n= 101       
-----------------------------------------------------
ACR 20                                              
Monat 3                  15            59²          
Monat 6                  13            50²          
-----------------------------------------------------
ACR 50                                              
Monat 3                  4             38²          
Monat 6                  4             37²          
-----------------------------------------------------
ACR 70                                              
Monat 3                  0             11²          
Monat 6                  1             9³           
-----------------------------------------------------
PsARC                                               
Monat 3                  31            72²          
Monat 6                  23            70²          

Mittlere jährliche Abweichung des Total Sharp Score vom Ausgangswert

                         Placebo       Etanercept   
                         (n= 104)      (n= 101)     
----------------------------------------------------
Monat 12                 1,00 (0,29)   –0,03 (0,09)¹

Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew
Die Wirksamkeit von Enbrel bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2mal wöchentliche Gabe von 25 mg Enbrel verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 203 mit Enbrel behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n= 277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert ≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht.
Die primäre Messung der Wirksamkeit bestand in einer 20%igen Verbesserung gemäss Assessment in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien (ASAS 20). Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit Enbrel im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der ASAS 20, ASAS 50 und ASAS 70 Kriterien (siehe nachfolgende Tabelle).

Ansprechraten bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer Placebo-kontrollierten Studie

                         Prozentsatz der Patienten  
Ansprechrate des         Placebo       Enbrel       
Morbus Bechterew         n= 139        n= 138       
----------------------------------------------------
ASAS 20                                             
2 Wochen                 22            46¹          
3 Monate                 27            60¹          
6 Monate                 23            58¹          
----------------------------------------------------
ASAS 50                                             
2 Wochen                 7             24¹          
3 Monate                 13            45¹          
6 Monate                 10            42¹          
----------------------------------------------------
ASAS 70                                             
2 Wochen                 2             12²          
3 Monate                 7             29²          
6 Monate                 5             28²          

Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel wurde in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien ermittelt.
Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.
Die Wirksamkeit von Enbrel im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im Rahmen von Studien, die Enbrel konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Enbrel in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.
Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-2-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal in der Woche eine Enbrel-Dosis von 25 mg (n= 57) oder zweimal in der Woche Placebo (n= 55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.
In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Enbrel wurde subkutan in einer Dosierung von 25 mg einmal wöchentlich, 25 mg zweimal wöchentlich oder 50 mg zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder En­brel in einer der drei oben genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der Placebogruppe verblindet mit der Enbrel-Behandlung begonnen (25 mg zweimal wöchentlich); die Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fort.
In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2 identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Enbrel in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg oder Placebo zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Enbrel zweimal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 24 Wochen.
In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und 2. Den Patienten in dieser Studie wurde Enbrel in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo einmal pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten offen 50 mg Enbrel einmal wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.
In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Enbrel behandelt worden war, in Woche 12 eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2%) (p <0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Enbrel behandelten Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

            Placebo  Enbrel                         
                     25 mg 2×         50 mg 2×      
                     wöchentlich      wöchentlich   
            n= 166   n= 162  n= 162   n= 164  n= 164
Ansprechen  Woche    Woche   Woche    Woche   Woche 
            12       12      24¹      12      24¹   
------------------------------------------------------
PASI 50, %  14       58*     70       74*     77    
------------------------------------------------------
PASI 75, %  4        34*     44       49*     59    
------------------------------------------------------
DSGA²,      5        34*     39       49*     55    
befallsfrei                                         
bzw. nahezu                                         
befallsfrei                                         
(%)                                                 

Studie 3

             Placebo      Enbrel                    
                          25 mg 2×       50 mg 2×   
                          wöchentlich    wöchentlich
             n= 193       n= 196         n= 196     
Ansprechen   Woche 12     Woche 12       Woche 12   
------------------------------------------------------
PASI 50, %   9            64*            77*        
------------------------------------------------------
PASI 75, %   3            34*            49*        
------------------------------------------------------
DSGA²,       4            39*            57*        
befallsfrei                                         
bzw. nahezu                                         
befallsfrei                                         
(%)                                                 

Studie 4

             Placebo      Enbrel                    
                          50 mg 1×       50 mg 1×   
                          wöchentlich    wöchentlich
             n= 46        n= 96          n= 90      
Ansprechen   Woche 12     Woche 12       Woche 24¹  
------------------------------------------------------
PASI 50, %   9            69*            83*        
------------------------------------------------------
PASI 75, %   2            38*            71         
------------------------------------------------------
DSGA²,       4            39*            64         
befallsfrei                                         
bzw. nahezu                                         
befallsfrei                                         
(%)                                                 

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis
Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥3, einschliesslich ≥10% an betroffener Körperoberfläche (BSA) und einem PASI von ≥12) untersucht. Geeignete Patienten hatten in der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder hatten unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.
Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentlich 0,8 mg Enbrel/kg Körpergewicht (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Enbrel-Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.

Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

                        Enbrel             Placebo  
                        0,8 mg/kg einmal            
                        wöchentlich                 
                        (n= 106)           (n= 105) 
-----------------------------------------------------
PASI 75, n (%)          60 (57%)¹          12 (11%) 
PASI 50, n (%)          79 (75%)¹          24 (23%) 
sPGA «befallsfrei»      56 (53%)¹          14 (13%) 
bzw. «minimal», n (%)                               

Pharmakokinetik

Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Enbrel wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.

Distribution
Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.
Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: C: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C:1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mg × h/l vs. 316 mg × h/l (Angaben für 50 mg Enbrel einmal wöchentlich [n= 21] versus 25 mg Enbrel zweimal wöchentlich [n= 16]). In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg Etanercept pro ml war.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der AUC Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Enbrel einmal wöchentlich (n= 154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Enbrel zweimal wöchentlich (n= 148).
Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin beobachtet wurde, wurden bei Patienten mit akutem Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Elimination
Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0,11 l/h.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Enbrel bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis sind ähnlich.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin festgestellt wurde, wurden bei Patienten mit akutem Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Kombinationstherapie mit Methotrexat
Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Enbrel auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Methotrexat nicht ausgeschlossen werden.

Alter
In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungsvolumen war für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schät­zungen für Patienten unter 65.

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis
In einer Enbrel-Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten 69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0,4 mg Enbrel/kg zweimal wöchentlich über drei Monate. Die Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis vergleichbar.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis
Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten einmal wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1,6 bis 2,1 µg/ml in Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (die zweimal wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.

Präklinische Daten

In Studien zur Toxikologie von Enbrel wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Enbrel für nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Enbrel keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.
Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Enbrel in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Sonstige Hinweise

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Enbrel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Injektionslösung
Das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung
Enbrel wird vor der Anwendung in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und subkutan injiziert. Es ist zu beachten, dass die Auflösungszeit von Enbrel 50 mg im Vergleich zu Enbrel 25 mg länger ist (Enbrel 50 mg bis zu 10 min. bzw. Enbrel 25 mg bis zu 2 min.) und auch das Aussehen leicht unterschiedlich ist (die Lösung kann leicht gelblich und opaleszent sein). Die Lösung sollte klar bis opaleszent, farblos bis leicht gelblich und von blossem Auge frei von Schlieren, Klumpen, Flocken oder Partikeln sein. Ansonsten darf sie nicht verwendet werden.

«Enbrel Junior mit Konservierungsmittel (Mehrdosenbehälter für Kinder unter 30 kg KG)»
Enbrel Junior 25 mg, Durchstechflasche (Mehrdosenbehälter für Kinder unter 30 kg KG) wird vor Gebrauch mittels des gesamten Inhalts der dazugehörigen Fertigspritze, die Wasser für Injektionszwecke und ein Konservierungsmittel (Benzylalkohol) enthält, aufgelöst und subkutan injiziert. Die Lösung ist klar und farblos bis blass gelb.
Die rekonstituierte Lösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) während 14 Tagen haltbar. Wird die rekonstituierte Lösung nach 14 Tagen nicht verwendet, ist die verbleibende Lösung zu entsorgen.

Injektionslösung in der Fertigspritze
Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb sie ca. 15–30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt.
Die Lösung sollte klar bis opaleszent, farblos bis leicht gelblich und von blossem Auge frei von Partikeln sein. Ansonsten darf sie nicht verwendet werden.

Injektionslösung im Fertigpen
Vor der Verabreichung der Injektion sollte der mit Enbrel vorgefüllte Einweg-Pen MyClic auf Raumtemperatur gebracht werden, weshalb er mindestens 15 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Der Pen sollte nicht länger als 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Prüfen Sie die Lösung durch das Sichtfenster; sie sollte klar und farblos bis leicht gelblich und von blossem Auge frei von Partikeln sein. Ansonsten darf sie nicht verwendet werden.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

55365, 57711, 58432, 60025 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2010.