Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 Stunden (von 7 bis 300 Stunden zu berücksichtigen ist).
Unter Anwendung von Enbrel wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mycobakterien, Pilze und Viren verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.
Patienten, die während der Enbrel-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen werden. Enbrel sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkeh­renden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer kontrollierbarem Diabetes.

Tuberkulose
Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.
Vor Beginn einer Behandlung mit Enbrel müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren Tuberkulose-Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschliessen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.
Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine En­brel-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der ersten Gabe von Enbrel durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Enbrel-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.
Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer Enbrel-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Überträger dieses Virus sind und TNF-Antagonisten einschliesslich Enbrel erhalten, wurde eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) beobachtet. Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Enbrel-Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Enbrel bei HBV-Überträgern angewendet wird. In diesem Fall sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft werden. Falls nötig sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C
Bei mit Enbrel behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C berichtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra
Im Vergleich zur Enbrel-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Enbrel und Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird die kombinierte Anwendung von Enbrel und Anakinra nicht empfohlen (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).

Dekompensierte Herzinsuffizienz
Der Arzt sollte Enbrel bei Patienten mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Enbrel behandelten Patienten eine Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Zwei gross angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Enbrel bei der Behandlung der dekompensierten Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche Verschlechterung der dekompensierten Herzinsuffizienz bei mit Enbrel behandelten Patienten hin.
Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-alpha bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen
Die Kanülenkappe der Fertigspritze und des Fertigpens enthält Latex (trockener Naturkautschuk), welcher bei Personen mit bekannter oder möglicher Latex-Empfindlichkeit bei Kontakt oder Verabreichung Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen kann.
In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Enbrel häufig allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegenden Reaktionen, berichtet.
Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Enbrel-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression
Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Enbrel, die Wirts-Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Enbrel behandelten RA-Patienten wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die En­brel-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.

Maligne lymphoproliferative Erkrankungen
Bei Patienten, die mit TNFα-Inhibitoren einschliesslich Enbrel behandelt wurden, sind Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Enbrel-Studien wurden bei den 4509 mit Enbrel behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0 Lymphomen bei 2040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3 und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Enbrel wurden bei 5723 Patienten über rund 11’201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies entspricht dem Dreifachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung, könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen ausgesetzt sein.
Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Inhibitoren (einschliesslich Etanercept) behandelt wurden, hat man über Malignome berichtet (insbesondere Hodgkin- und Non Hodgkin-Lymphom), die teilweise einen tödlichen Ausgang nahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva.
Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Malignome»).

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Enbrel, behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-kontrollierter klinischer Studien mit Enbrel ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten – insbesondere bei Patienten mit Psoriasis. Für alle Patienten mit einem erhöhten Risiko für NMSC werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (einschliesslich Patienten mit Psoriasis oder einer PUVA-Therapie in der Anamnese).

Impfungen
Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Enbrel angewendet werden. Es sind keine Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Enbrel behandelten Patienten.
Es wird empfohlen, dass der Impfstatus von pädiatrischen Patienten wenn möglich vor der Behandlung mit Enbrel gemäss den aktuellen Leitlinien zur Immunisierung auf den neuesten Stand gebracht wird. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellainfektion und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklangen. Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Enbrel vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-Zoster-Immun­globulin in Betracht gezogen werden.

Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen
Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (Details siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Hämatologische Reaktionen
Bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Daher sollte Enbrel bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Enbrel-Therapie Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte En­brel abgesetzt werden.

Leukämie
Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2fach) für Leukämie bestehen.

ZNS-Störungen
In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Enbrel behandelten erwachsenen Patienten berichtet; ein kausaler Zusammenhang mit der Enbrel-Therapie ist jedoch unklar. Obwohl keine klinischen Studien mit Enbrel an Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführt wurden, haben klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten, bei Patienten mit Multipler Sklerose einen Anstieg der Krankheitsaktivität gezeigt.
Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener ZNS-Entmarkungskrankheit oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ZNS-Entmarkungskrankheit besteht, sollte Enbrel daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Alkohol-Hepatitis
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder En­brel oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-Hepatitis erhielten, war Enbrel nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Enbrel behandelten Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Enbrel nicht bei Patienten zur Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Enbrel mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.

Wegener’s Granulomatose
In einer placebokontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Enbrel zusätzlich zur Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Enbrel nicht als wirksame Behandlung bei Wegener’s Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Enbrel behandelten Patienten als bei der Kontrollgruppe. Enbrel wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener’s Granulomatose.

Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung
Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Enbrel wurde bei Patienten berichtet, die Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung notwendig.

Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept
In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Enbrel zu einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

Benzylalkohol
Enbrel Junior 25 mg (Mehrdosenbehälter für Kinder unter 30 kg KG) enthält Benzylalkohol; er kann bei Säuglingen und Kindern bis zum 3. Lebensjahr toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. Enbrel darf nicht bei Früh- oder Neugeborenen angewendet werden.