Unerwünschte Wirkungen

In diesem Abschnitt sind durchgehend unerwünschte Wirkungen aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind Nebenwirkungen, von denen auf der Grundlage der umfassenden Beurteilung der vorliegenden Daten zu Nebenwirkungen begründbar davon auszugehen war, dass sie mit der Anwendung von Etravirin in Zusammenhang stehen. In Einzelfällen kann ein ursächlicher Zusammenhang mit Etravirin nicht zuverlässig festgestellt werden. Da klinische Studien darüber hinaus unter stark variierenden Bedingungen durchgeführt werden, können Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit einem bestimmten Wirkstoff festgestellt werden, nicht direkt mit den Häufigkeiten in den klinischen Studien eines anderen Wirkstoffes verglichen werden und spiegeln die in der klinischen Praxis festgestellten Häufigkeiten unter Umständen nicht wider.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit erwachsenen Patienten
Die Beurteilung der Sicherheit basiert auf sämtlichen Daten von 1203 Patienten der placebokontrollierten Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2 an antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen, von denen 599 Intelence erhielten (200 mg 2× täglich) (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). In diesen gepoolten Studien betrug der Medianwert der Exposition für Patienten im Intelence- und im Placebo-Arm 52,3 bzw. 51,0 Wochen.
Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelreaktionen (≥5%) von mindestens Schweregrad 2 waren Hautausschlag (10% im Intelence-Arm und 3,5% im Placebo-Arm), Durchfall (7% im Intelence-Arm und 11,3% im Placebo-Arm), Hypertriglyzeridämie (6,3% im Intelence-Arm und 4,3% im Placebo-Arm), und Übelkeit (5,2% im Intelence-Arm und 4,8% im Placebo-Arm) (siehe folgende Tabelle).
Der überwiegende Teil der angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter der Behandlung mit Intelence waren vom Schweregrad 1 bis 2. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Grad 3 oder 4 wurden von 22,2% und 17,2% der mit Intelence bzw. mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 3 oder 4 waren Hypertriglyzeridämie (4,2% im Intelence-Arm und 2,3% im Placebo-Arm), Hypercholesterinämie (2,2% im Intelence-Arm und 2,3% im Placebo-Arm), Nierenversagen (2,0% im Intelence-Arm und 1,2% im Placebo-Arm) und Anämie (1,7% im Intelence-Arm und 1,3% im Placebo-Arm). Die unter der Behandlung auftretenden klinischen Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), die bei ≥2% der mit Intelence behandelten Patienten auftraten, sind in der Tabelle «Unter der Behandlung auftretende Laborwertabweichungen» aufgeführt. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen Grad 3 und/oder 4 wurden von <1,5% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben. 5,2% der Patienten im Intelence-Arm brachen die Behandlung auf Grund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ab, gegenüber 2,6% der Patienten im Placebo-Arm. Die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung, die zum Abbruch der Studie führte, war Hautausschlag (2,2% im Intelence-Arm gegenüber 0% im Placebo-Arm).
Der Hautausschlag war im Allgemeinen makulös bis makulopapulös oder erythematös und vorwiegend von leichter bis mässiger Natur; meist trat er in der zweiten Behandlungswoche, selten nach der vierten Behandlungswoche auf. Der Hautausschlag war überwiegend selbstlimitierend und klang im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb von 1–2 Wochen ab (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz des Hautausschlags war im Intelence-Arm der DUET-Studien bei Frauen höher als bei Männern (Hautausschlag ≥Grad 2 wurde bei 9/60 [15.0%] Frauen versus 51/539 [9.5%] Männern berichtet; Therapieabbrüche wegen Hautausschlag wurde bei 3/60 [5.0%] Frauen versus 10/539 [1.9%] Männern berichtet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).. Bei Patienten mit einem NNRTI-bedingten Hautausschlag in der Vorgeschichte war im Vergleich zu Patienten ohne NNRTI-bedingten Hautausschlag in der Vorgeschichte kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Intelence-bedingten Hautausschlags nachweisbar.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die von ≥1% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben wurden, sind in der folgenden Tabelle (Tabelle 2) zusammengefasst. Die Angabe erfolgt nach Organklasse und Häufigkeit. Laborwertabweichungen, die als unerwünschte Arzneimittelwirkung eingestuft wurden, sind in einer Tabelle weiter unten aufgeführt (siehe Tabelle «Unter der Behandlung bei ≥2% der Patienten aufgetretene Laborwertabweichungen Grad 3–4»).
Tabelle 2
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die von ≥1% der mit Intelence behandelten Patienten angegeben wurden
DUET-1- und DUET-2-Studien

BR = background regimen.
Unter der Behandlung auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad (≥ Grad 2), die bei weniger als 1% der mit Intelence behandelten Patienten auftraten, waren:
Erkrankungen des Immunsystems: Arzneimittel-Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, Dyslipidämie.
Psychiatrische Erkrankungen: Schlafstörungen, abnorme Träume, Verwirrung, Desorientiertheit, Nervosität, Albträume.
Erkrankungen des Nervensystems: Parästhesie, Somnolenz, Krämpfe, Hypästhesie, Amnesie, Synkope, Aufmerksamkeitsstörungen, Schlafsucht, Tremor.
Augenerkrankungen: Verschwommensehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Schwindel.
Herzerkrankungen: Angina pectoris, Vorhofflimmern.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Belastungsdyspnoe, Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Blähung des Abdomens, Pankreatitis, Obstipation, trockener Mund, Hämatemesis, Würgereiz, Stomatitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase: Hepatomegalie, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Prurigo, Hyperhidrose, trockene Haut, Gesichtsschwellung.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Trägheit.
Weitere, in anderen Studien beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad waren: erworbene Lipodystrophie, angioneurotisches Ödem, Erythema multiforme und hämorrhagischer Schlaganfall; diese traten bei nicht mehr als 0,5% der Patienten auf. Ein Stevens-Johnson-Syndrom (selten, <1%) und toxische epidermale Nekrolyse (sehr selten, <0,01%) wurden im Rahmen der klinischen Entwicklung unter Intelence berichtet.
Untersuchungen
Unter der Behandlung bei ≥2% der mit Intelence behandelten Patienten aufgetretene klinische Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), die als unerwünschte Arzneimittelwirkungen eingestuft wurden, sind in der folgenden Tabelle (Tabelle 3) dargestellt.
Tabelle 3
Unter der Behandlung bei ≥2% der Patienten aufgetretene Laborwertabweichungen Grad 3–4

ULN = Upper Limit of Normal, BR = background regimen, DAIDS = Division of AIDS.
Lipodystrophie
Die antiretrovirale Kombinationstherapie kann bei HIV-infizierten Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) führen. Dabei kommt es zu einem Verlust des subkutanen Fettgewebes in der Peripherie und im Gesicht, einer Zunahme des intraabdominellen und viszeralen Fetts, einer Hypertrophie der Brust sowie einer Fettansammlung im Nacken (Stiernacken) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann es bei Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie zu einer Entzündungsreaktion durch asymptomatische oder latente opportunistische Infektionen kommen (Immunrekonstitutionssyndrom)Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis sind im Rahmen des Immunrekonstitutionssyndroms auch gemeldet worden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus Infektion
Unter den ko-infizierten Patienten (n= 139) in der gepoolten Analyse der DUET-1- und DUET-2-Studie kam es bei 9,7% der 72 Patienten im Intelence-Arm zu AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 gegenüber 6,0% der 67 Patienten im Placebo-Arm. Bei 11,1% der Patienten im Intelence-Arm traten ALT-Erhöhungen Grad 3 oder 4 auf gegenüber 7,5% der Patienten im Placebo-Arm. Von den ko-infizierten Patienten brachen 1,4% der mit Intelence behandelten Patienten und 3,0% der Patienten im Placebo-Arm die Studienteilnahme wegen Funktionsstörungen der Leber und der Galle ab. Die klinische Standardüberwachung von Patienten mit chronischer Hepatitis gilt als ausreichend.
Unerwünschte Wirkungen von klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren)
Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Analyse der einarmigen Phase-II PIANO-Studie in Woche 48, in welcher 101 antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 16 kg Intelence in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren bei pädiatrischen Patienten vergleichbar mit Werten von Erwachsenen. Hautausschlag wurde häufiger bei Frauen als bei Männern berichtet (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 13/64 [20,3%] Frauen versus 2/37 [5,4%] Männern berichtet; Therapieabbruch wegen Hautausschlag wurde bei 4/64 [6,3%] Frauen versus 0/37 [0%] Männern berichtet) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Meistens war der Ausschlag schwach bis mässig, fleckig/papulös und trat in der zweiten Therapiewoche auf. Der Hautausschlag war überwiegend selbstlimitierend und klang im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen innerhalb einer Woche ab.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien beschrieben wurden und oben aufgeführt sind, sind im Rahmen der Erfahrungen mit dem Präparat nach der Markteinführung die folgenden unerwünschten Wirkungen aufgetreten. Die Häufigkeiten sind nach folgender Übereinkunft angegeben:
Sehr häufig: ≥1/10 (≥10%)
Häufig: ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%)
Gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100 (≥0,1% und <1%)
Selten: ≥1/10'000 und <1/1'000 (≥0,01% und <0,1%)
Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich von Einzelfallmeldungen (<0,01%)
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Erkrankungen des Immunsystems:
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sind berichtet worden. Diese waren charakterisiert durch Hautausschlag, konstitutionelle Befunde und in einigen Fällen durch Funktionsstörungen von Organen, einschliesslich Leberversagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.
Nach Markteinführung wurde im Rahmen einer pharmako-epidemiologischen Studie zur Bestimmung des langfristigen Sicherheitsprofils von Etravirin bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen, die Etravirin zusammen mit anderen Präparaten gegen HIV-1-Retroviren erhielten (N=177), über eine höhere Inzidenz des Stevens-Johnson-Syndroms als in klinischen Studien mit Erwachsenen berichtet (1% vs. <0,1%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.