Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurotoxizität
In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie führte Fludarabinphosphat in hohen Dosen zu schweren neurologischen Effekten, bis hin zu Blindheit, Koma und Tod. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36% der Patienten auf, die mit etwa der vierfachen für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden, kamen schwere Wirkungen auf das ZNS selten (Koma und Erregung) oder gelegentlich (Verwirrung) vor. Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen zu überwachen.
Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabinphosphat auf das zentrale Nervensystem hat. Allerdings wurde die empfohlene Dosis von den Patienten in einigen Studien mit relativ langer Behandlungsdauer (bis zu 26 Zyklen) toleriert.
Beeinträchtigter Gesundheitszustand
An Patienten mit einem beeinträchtigten Gesundheitszustand sollte Fludarabin-Teva nur mit Vorsicht und nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit einem geschwächten Immunsystem oder mit vorausgegangenen opportunistischen Infektionen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist eine vorbeugende Behandlung in Betracht zu ziehen.
Knochenmarksuppression
Schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten berichtet (Nadir der Granulozyten nach durchschnittlich 13 Tagen, Streubreite: 3–25 Tage, Nadir der Thrombozyten nach durchschnittlich 16 Tagen, Streubreite: 2–32 Tage).
Es wurden mehrere schwere Fälle von Panzytopenie mit einer Dauer von 2 Monaten bis zu einem Jahr, mit zum Teil letalem Ausgang, beobachtet. Es ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität zu achten. Es wird deshalb empfohlen regelmässige Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen.
Es wurde in mehreren Fällen über Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie (teilweise mit tödlichem Verlauf) berichtet. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch bei unvorbehandelten Patienten auf.
Transfusion von Blutprodukten
Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft versus host Reaktion (Reaktion der transfundierten (immunkompetenten) Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabinphosphat Bluttransfusionen benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten.
Hautkrebs
Während und nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei manchen Patienten über ein Neuauftreten, eine Verschlimmerung oder ein Rezidiv einer Hautkrebserkrankung berichtet.
Tumor-Zerfall-Syndrom
Bei CLL-Patienten mit grossen Tumorzellmassen wurde unter Fludarabinphosphat ein Tumor-Zerfall-Syndrom beobachtet. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
Autoimmune Phänomene
Es wurde über lebensbedrohliche und manchmal tödliche autoimmune Ereignisse berichtet (z.B. autoimmunhämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Pemphigus, Evans-Syndrom), die während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat auftraten, unabhängig davon, ob der Patient in der Vorgeschichte eine autoimmune Erkrankung oder einen positiven Coombs-Test aufwies. Die meisten der behandelten Patienten, die bereits früher eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat erneut mit einer Hämolyse.
Während der Therapie mit Fludarabinphosphat sollten daher engmaschige Kontrollen auf Zeichen einer autoimmunhämolytischen Anämie (Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Hämolyse und einem positiven Coombs-Test) erfolgen.
Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabinphosphat zu unterbrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Kortikosteroiden sind die häufigsten Therapiemassnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.
Impfungen
Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fludarabinphosphat ist der Impferfolg beeinträchtigt und die Aussagekraft von Kutantests reduziert. Wegen der Gefahr einer Infektion soll während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.
Empfängnisverhütung
Aufgrund der genotoxischen Eigenschaften von Fludarabinphosphat (siehe «Präklinische Daten»), müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige kontrazeptive Massnahmen anwenden. Zeugungsfähige Männer sollen während und mindestens 3 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige kontrazeptive Massnahmen anwenden und kein Kind zeugen.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».