ZusammensetzungWirkstoff
Methylnaltrexonbromid.
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, Natrii calcii edetas, Glycinii hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Opiat-induzierten Obstipation bei Patienten in der Palliativ-Pflege, bei denen übliche laxative Behandlungen ungenügend wirken.
Dosierung/AnwendungDie empfohlene Dosis beträgt 8 mg (0,4 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von 38 – 61 kg oder 12 mg (0,6 ml) s.c. für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 62 kg.
Patienten mit einem Körpergewicht von < 38 kg sollten 0.15 mg/kg s.c. erhalten. Das entsprechende Injektionsvolumen sollte für diese Patienten wie folgt berechnet werden:
Dosis (ml) = Gewicht des Patienten (kg) x 0,0075.
Relistor ist keine Dauertherapie mit fixem Dosisintervall. Es wird bei Bedarf eingesetzt, d.h. wenn die übliche laxative Behandlung versagt, maximal jedoch 1x pro 48h.
Falls auf die letzte Dosis kein klinisches Ansprechen (keine Darmtätigkeit) festzustellen ist, kann ausnahmsweise eine zweite Dosis nach 24h gegeben werden.
Relistor wurde in klinischen Studien nicht länger als 4 Monate geprüft und sollte deswegen nur zeitlich beschränkt angewendet werden.
Es wird empfohlen, zwischen den Einstichstellen abzuwechseln. In Bereiche, wo die Haut empfindlich, verletzt, rot oder hart ist, sollte nicht injiziert werden. Das gilt ebenfalls für Narben oder Schwangerschaftsstreifen.
Bei den drei für eine Injektion von Relistor empfohlenen Körperregionen handelt es sich um die Oberschenkel, den Bauch und die Oberarme.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) sollte für diejenigen, die zwischen 62 und 114 kg wiegen, die Methylnaltrexoniumbromid-Dosis von 12 mg auf 8 mg (0,4 ml Lösung) reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, deren Gewicht außerhalb des Bereichs von 62 bis 114 kg liegt (siehe Kapitel "Pharmakokinetik"), muss die mg/kg-Dosis um 50 % reduziert werden. Diese Patienten sollten Relistor Durchstechflaschen und nicht die Fertigspritze anwenden. Für Dialysepatienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor, und Methylnaltrexoniumbromid wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Kapitel "Pharmakokinetik").
Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor, und Methylnaltrexoniumbromid wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methylnaltrexoniumbromid bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters wird nicht empfohlen.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gastrointestinaler (GI) Obstruktion oder Patienten mit erhöhtem Risiko für einen rezidivierenden Obstruktion und bei Patienten mit akutem Abdomen ist die Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid kontraindiziert, da die Gefahr einer gastrointestinalen Perforation besteht.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSchwere der Erkrankung und Symptomverschlechterung
Die Patienten sollten angehalten werden, das Auftreten schwerer, persistierender und / oder sich verschlechternder Symptome umgehend zu melden.
Sollte während der Behandlung ein schwerer oder anhaltender Durchfall auftreten, ist den Patienten zu raten, die Therapie mit Methylnaltrexoniumbromid nicht fortzusetzen und ihren Arzt zu konsultieren.
Nicht opioid-bedingte Verstopfung
Die Aktivität von Methylnaltrexoniumbromid wurde an Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation untersucht. Daher sollte Relistor nicht zur Behandlung von Patienten verwendet werden, deren Obstipation nicht durch die Anwendung von Opioiden bedingt ist.
Rasches Einsetzen der Darmtätigkeit
Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Methylnaltrexoniumbromid zu einem raschen Einsetzen der Darmtätigkeit (durchschnittlich innerhalb von 30 bis 60 Minuten) führen kann.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Methylnaltrexonbromid wurde an erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung in klinischen Prüfungen nicht für länger als 4 Monate untersucht und es sollte daher nur für einen begrenzten Zeitraum angewendet werden (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).
Leber- und Nierenfunktionsstörung
Methylnaltrexoniumbromid wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
Erkrankungen und Perforation des Gastrointestinaltrakts
Methylnaltrexoniumbromid sollte bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Läsionen des Gastrointestinaltrakts nur mit Vorsicht angewendet werden.
Die Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid bei Patienten mit Kolostomie, Peritonealkatheter, aktiver Divertikulitis oder Koprostase wurde nicht untersucht. Daher sollte Relistor bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
Nach Markteinführung wurden unter Methylnaltrexoniumbromid Fälle gastrointestinaler Perforation bei Patienten berichtet, deren Grunderkrankungen möglicherweise mit lokaler oder diffuser Verminderung der strukturellen Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt in Verbindung stehen (z. B. peptische Ulzerationen, Pseudo-Obstruktionen (Ogilvie-Syndrom), Divertikulitis, infiltrative gastrointestinale Malignome oder peritoneale Metastasen). Bei Patienten mit diesen oder weiteren Erkrankungen, die möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Wandintegrität im Gastrointestinaltrakt führen (z. B. Morbus Crohn), sollte bei Anwendung von Methylnaltrexoniumbromid das gesamte Nutzen-Risiko-Verhältnis berücksichtigt werden. Die Patienten sind auf starken, persistierenden oder sich verschlimmernden Abdominalschmerz hin zu überwachen. Bei Auftreten dieser Symptome ist die Therapie umgehend abzubrechen.
Opioid-Entzugssyndrom
Bei Patienten, die mit Methylnaltrexoniumbromid therapiert werden, traten Symptome auf, die mit einem Opioid-Entzug vereinbar sind, wie Hyperhidrose, Schüttelfrost, Erbrechen, abdominaler Schmerz, Palpitationen und Erröten.
Bei Patienten mit Störungen der Blut-Hirn-Schranke ist von einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Opioid-Entzugssymptomen und/oder einer Beeinträchtigung der Opioid-vermittelten Analgesie auszugehen. Dies sollte bei der Verabreichung von Methylnaltrexoniumbromid an diese Patientengruppe berücksichtigt werden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
InteraktionenInteraktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Substanzen, die durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden
Methylnaltrexoniumbromid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert werden. Methylnaltrexoniumbromid wird nur in einem sehr geringen Mass durch CYP-Isoenzyme metabolisiert. In-vitro-Studien zum Arzneimittelmetabolismus deuten darauf hin, dass Methylnaltrexon die Aktivität von CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 bzw. CYP3A4 nicht hemmt, wohingegen es eine leicht hemmende Wirkung auf den Stoffwechsel eines CYP2D6-Substratmodells hat. Im Rahmen einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden zeigte eine subkutane Dosis von 0,3 mg/kg Methylnaltrexoniumbromid keinen signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Dextromethorphan, ein CYP2D6-Substrat.
Das Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungspotenzial, bezogen auf organische Kationentransporter („organic cation transporter“, OCT), zwischen Methylnaltrexoniumbromid und einem OCT-Hemmer wurde an 18 gesunden Probanden untersucht. Dazu wurden pharmakokinetische Profile einer Einzeldosis Methylnaltrexoniumbromid vor und nach mehreren 400 mg Dosen von Cimetidin verglichen. Nach Anwendung mehrerer Dosen Cimetidin war die renale Clearance von Methylnaltrexoniumbromid reduziert (von 31 l/h auf 18 l/h). Dies führte jedoch zu einer geringen Reduktion der Gesamt-Clearance (von 107 l/h auf 95 l/h). Als Folge wurde vor und nach mehrfacher Gabe von Cimetidin keine bedeutende Änderung der AUC von Methylnaltrexoniumbromid, zusätzlich zur Cmax, beobachtet.
Renal ausgeschiedene Substanzen
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwischen Methylnaltrexon und Arzneimitteln, die aktiv durch die Niere ausgeschieden werden, wurde beim Menschen nicht untersucht.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien mit Ratten und Kaninchen wurde keine Embryotoxizität beobachtet. In einer postnatalen Untersuchung war das Körpergewicht der F1 Tiere vermindert (vgl. präklinische Daten). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Methylnaltrexoniumbromid darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Methylnaltrexoniumbromid in menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Methylnaltrexoniumbromid in die Muttermilch gezeigt. Eine Entscheidung darüber, ob das Stillen oder die Behandlung mit Methylnaltrexoniumbromid fortgesetzt oder abgebrochen werden soll, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens von Methylnaltrexoniumbromid für die Frau getroffen werden.
Fertilität
Subkutane Relistor Injektionen senkten bei Ratten die Fertilität (siehe präklinische Daten).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenMethylnaltrexoniumbromid hat nur einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann auftreten, und dies kann eine Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte WirkungenIm Rahmen von doppelblinden klinischen Studien wurden insgesamt 198 Patienten mit Relistor behandelt.
Bei 49,5 % der mit Relistor behandelten Patienten hat man über Nebenwirkungen berichtet. Bei 1 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen.
Bei den im Rahmen von doppelblinden randomisierten Studien am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen handelte es sich um Bauchschmerzen, Übelkeit und Flatulenz. Im Allgemeinen nahmen diese Reaktionen einen leichten bis mässigen Verlauf.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss der folgenden Konvention geordnet:
Sehr häufig: (³ 1/10)
Häufig: (³ 1/100 bis <1/10)
Gelegentlich: (³ 1/1000 bis <1/100)
Selten: (³ 1/10'000 bis <1/1000)
Sehr selten: (<1/10'000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig Schwindelgefühl
Häufig Symptome, die denen bei Opioid-Entzug ähneln wie Schüttelfrost, Tremor, Rhinorrhoe, Piloarrektion, Hitzewallungen, Palpitationen, Hyperhidrose, Erbrechen, abdominale Schmerz).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Abdominaler Schmerz, Durchfall, Übelkeit, Flatulenz
Häufig Erbrechen
Nicht bekannt Perforation im Gastrointestionaltrakt (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig Allgemeine Beschwerden an der Injektionsstelle (z.B. Stechen, Brennen, Schmerz, Rötung, Ödem)
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEiner Studie bei gesunden Freiwilligen wurde ein orthostatischer Hypotonus festgestellt (bei einer Dosis von 0,64 mg/kg, verabreicht als i.v. Bolus).
Im Falle einer Überdosis sollte auf Anzeichen und Symptome einer orthostatischen Hypotonie geachtet und diese einem Arzt berichtet werden. Eine entsprechende Behandlung sollte eingeleitet werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
A06AH01
Wirkungsmechanismus
Methylnaltrexonbromid ist ein selektiver Antagonist der Opioidbindung an den mu-Rezeptor. Als quaternäres Amin verfügt Methylnaltrexon (MNTX) nur über eine eingeschränkte Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioidinduzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21-100); 51 % waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioidinduzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit > 2 Tagen). Die Patienten befanden sich ³ 3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62 % bei 0,15 mg/kg und 58 % bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14 %); p<0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27 % unter Placebo, 68 % unter 0,15 mg/kg, 64 % unter 0,3 mg/kg.
Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ³ 2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16 %); p<0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52 %) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9 %); p<0,0001.
In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend aus Kaukasiern bestand (88 %).
Die Dauerhaftigkeit der Reaktion wurde in der Studie 302 nachgewiesen, in welcher die Ansprechrate der Stuhlentleerung von Dosis 1 bis zu Dosis 7 über den Verlauf des zweiwöchigen doppelblinden Studienzeitraums kontinuierlich anhielt (Abbildung 2).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexon wurde auch in einer unverblindeten Behandlung nachgewiesen, die man von Tag 2 bis Woche 4 im Rahmen der Studie 301 verabreicht hat, sowie in zwei unverblindeten Verlängerungsstudien (301EXT und 302EXT), in denen Relistor bei Bedarf bis zu 4 Monate lang gegeben wurde. Während der unverblindeten Behandlung hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt erhielten 136, 21 bzw. 82 Patienten in den Studien 301, 301EXT sowie 302EXT mindestens eine unverblindete Dosis. Die während der doppelblinden Therapie mit Methylnaltrexon beobachteten Ansprechraten der Stuhlentleerung wurden über die Dauer von 3 bis 4 Monaten bei der unverblindeten Behandlung aufrechterhalten.
In den Abbildungen 3a, 3b und 3c wird die Ansprechrate der Stuhlentleerung pro Dosis (Anzahl der Dosen mit Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden geteilt durch die Gesamtzahl der verabreichten Dosen) während der Verlängerungsstudie 302EXT zusammengefasst. Die Abbildung 3a zeigt die Ansprechrate für die doppelblind (DB) mit Placebo und Methylnaltrexon behandelten Patienten bei Aufnahme in die unverblindete Verlängerung der Methylnaltrexon-Behandlung im Monat 1. Alle vorher mit Placebo behandelten Patienten erhielten nun Methylnaltrexon. Die Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den doppelblind mit Placebo behandelten Patienten stieg auf eine ähnliche Rate wie bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Diese Rate der Stuhlentleerungsreaktion wurde bei den Patienten, welche die Behandlung in den Monaten 2 und 3 fortsetzten, über die Dauer der Verlängerungsstudie hinweg beibehalten (siehe Abbildungen 3b bzw. 3c). Diese Ansprechrate der Stuhlentleerung entsprach derjenigen, die man bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten im Verlauf der doppelblinden Behandlungsphase gezeigt hatte.
In diesen Studien gab es keinen Zusammenhang zwischen der Anfangs-Opioid-Dosis und der Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Weiterhin wich die mittlere tägliche Opioid-Dosis weder bei den mit Relistor behandelten noch bei den mit Placebo behandelten Patienten wesentlich vom Ausgangs-Wert ab. Klinisch relevante Veränderungen beim Schmerzscore von den Ausgangs-Werten traten weder bei den mit Methylnaltrexon noch bei den mit Placebo behandelten Patienten auf.
Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebokontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
Wirkung auf die kardiale Repolarisation
In einer doppelblinden, randomisierten EKG-Studie an 207 gesunden Freiwilligen mit einzelnen, subkutanen Dosen von Methylnaltrexonbromid (0,15, 0,30 und 0,50 mg/kg), die in den Gruppen parallel durchgeführt wurde, wurde im Vergleich zu Placebo und einer Positiv-Kontrolle (oral gegebenes Moxifloxacin, 400 mg) kein Signal einer QT/QTc-Verlängerung oder irgendein Hinweis auf einen anderen Effekt auf sekundäre EKG-Parameter oder die Morphologie der Wellenform entdeckt.
PharmakokinetikAbsorption
Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (Cmax) ungefähr 0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mittleren Cmax (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng·h/ml, 376 ± 73 ng·h/ml sowie 593 ± 111 ng·h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82 %.
Distribution
Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0 % bis 16,4 %). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.
Metabolismus
Methylnaltrexon wird beim Menschen nur minimal metabolisiert. Die Umwandlung in Methyl-6-naltrexol-Isomere und Methylnaltrexonsulfat scheint der primäre Stoffwechselweg zu sein. Die N-Demethylierung von Methylnaltrexon, die zur Entstehung von Naltrexon führt, ist nicht signifikant.
Elimination
Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) beträgt etwa 8 – 13 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung:
Der Effekt einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion auf die systemische Exposition von Methylnaltrexon wurde bei jeweils 8 Probanden mit Child-Pugh Klasse A und B untersucht und mit gesunden Probanden verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine bedeutsame Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die AUC- bzw. Cmax-Werte von Methylnaltrexon. Die Wirkung einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylnaltrexon ist nicht untersucht worden.
Eingeschränkte Nierenfunktion:
Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von Methylnaltrexon um das 8 bis 9fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der Cmax-Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
Ältere Patienten
In einer Studie, in der pharmakokinetische Profile von intravenösen Einzel- und Mehrfachdosen von Methylnaltrexoniumbromid mit einer Dosis von 24 mg zwischen gesunden jungen (18 bis 45 Jahre, n = 10) und älteren Probanden (65 Jahre und älter, n = 10) verglichen wurden, war der beobachtete Einfluss des Alters auf die Methylnaltrexoniumbromid-Exposition gering. Die mittlere Steady State Cmax und AUC betrugen für ältere Probanden 545 ng/ml und 412 ng•h/ml, etwa 8,1 % bzw. 20 % höher als die für jüngere Probanden. Daher wird keine altersabhängige Dosisanpassung empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Wurden nicht untersucht.
Geschlecht
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede aufgrund des Geschlechts beobachtet.
Ethnische Gruppen
Wurden nicht untersucht.
Körpergewicht
Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 137 gesunden Probanden, die subkutan Relistor mit der in den Studien 301 und 302 angewendeten mg/kg-Dosisanpassung erhielten, wies darauf hin, dass durch die gewichtsabhängige Dosierung die Exposition von Methylnaltrexon mit zunehmendem Körpergewicht ebenfalls anstieg. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass sich mit einer auf zwei Gewichtsgruppen basierenden Dosisanpassung (eine 8-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 38 bis zu weniger als 62 kg bzw. eine 12-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 62 bis 114 kg) ungefähr eine der Stärke 0,15 mg/kg entsprechende Methylnaltrexon-Exposition erreichen lässt.
Präklinische DatenBasierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei
wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxikologie
Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten. Dosen bis zu 25 mg/kg/ Tag (das 18fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
Es gab bei Ratten oder Kaninchen keinen Anhaltspunkt für eine Teratogenität. Subkutane Injektionen von Relistor mit 150/100 mg/kg/Tag bei Ratten führten zu einem verringerten Gewicht des Wurfes. Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag (das 18-Fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutan gegebenen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Effekt auf die Wehentätigkeit, die Geburt, das Überleben und das Wachstum des WurfesErgebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit 3H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wirdToxizitätstudien an juvenilen Tieren
Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Handhabung der Zubereitung/Anwendung
Diese Injektion sollte nicht in derselben Spritze mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Stellen Sie sicher, dass die Lösung in der Durchstechflasche klar und farblos bis hellgelb ist sowie keine Ausflockung oder Partikel enthält. Wenn dies nicht der Fall sein sollte, darf die Lösung nicht verwendet werden.
Relistor wird als Injektion unter die Haut entweder in den Oberschenkel, in das Abdomen oder in den Oberarm injiziert.
Anwendung mit mitgelieferter Injektionsspritze
In der Mehrfachpackung zu 7 Durchstechflaschen werden Injektionsspritzen mit Injektionsnadeln mitgeliefert.
Folgende Spritzentypen können darin enthalten sein:
-Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel oder
-Injektionsspritze mit Sicherheitsinjektionsnadel (safeguard)
Die Spritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel oder Sicherheitsinjektionsnadel sind mit einem Sicherheitsmechanismus ausgestattet und schützen Sie vor Nadelstichverletzungen nach der Injektion.
Bitte beachten Sie die Hinweise zur Handhabung der verschiedenen Spritzentypen im Folgenden.
Stechen Sie in der Mitte des Stopfens der Durchstechflasche die Nadel gerade nach unten ein. Damit keine Luft in der Spritze ist, drücken Sie den Spritzenkolben sanft nach unten, um allfällige Luft in die Durchstechflasche zu injizieren.
Hinweise bei Verwendung einer Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel
DRÜCKEN SIE DEN KOLBEN NICHT VOLLSTÄNDIG NACH UNTEN. Stellen Sie sicher, dass Sie den Kolben nicht weiter hinunterdrücken, wenn Sie Widerstand spüren. Wenn Sie den Kolben vollständig nach unten drücken, hören Sie ein "Klick"-Geräusch. Das heisst, dass der Sicherheitsmechanismus aktiviert wurde und die Nadel in der Spritze verschwindet. Sollte dies passieren, verwerfen Sie das Produkt und beginnen Sie mit einer anderen Durchstechflasche und Spritze von neuem.
Entnahme der Lösung
Belassen Sie die Nadel in der Durchstechflasche und drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Halten Sie die Nadel auf Augenhöhe und stellen Sie sicher, dass sich die Nadelspitze die ganze Zeit über in der Flüssigkeit befindet. Ziehen Sie den Kolben langsam bis zu der Dosismarkierung auf der Spritze zurück, die der verordneten Dosis entspricht. Eventuell sehen Sie etwas Flüssigkeit oder Luftblasen in der Durchstechflasche, wenn die Spritze richtig gefüllt ist. Dies ist normal.
Halten Sie die gefüllte Spritze mit der Nadel nach oben zeigend und prüfen Sie nochmals, ob Luftblasen enthalten sind. Sollten Blasen vorhanden sein, tippen Sie leicht mit Ihrem Finger an die Spritze, bis die Luftblasen zur Spritzenspitze aufsteigen. Drücken Sie den Kolben langsam nach oben, um die Luftblasen aus der Spritze zu drücken.
Stechen Sie die Nadel im gewählten Hautbereich mit einer schnellen, kurzen Bewegung in die Haut. Nachdem die Nadel sitzt, lassen Sie die Haut los und drücken Sie den Kolben langsam vollständig nach unten, um Relistor zu injizieren.
Hinweise bei Verwendung einer Injektionsspritze mit zurückziehbarer Injektionsnadel
Wenn Sie ein "Klick"-Geräusch hören, ist die gesamte Menge injiziert worden. Die Nadel wird sich automatisch aus der Haut zurückziehen und verschwindet in der Spritze.
Hinweise bei Verwendung einer Injektionsspritze mit Sicherheitsinjektionsnadel
Bei Verwendung einer Injektionsspritze mit Sicherheitsinjektionsnadel müssen Sie den Sicherheitsmechanismus nach dem Herausziehen der Nadel aus der Haut manuell aktivieren, indem Sie den Sicherheitsarm ganz nach vorne schieben. Der Sicherheitsarm ist verriegelt und vollständig ausgefahren, wenn Sie ein «Klick»-Geräusch hören und die Nadelspritze abgedeckt ist.
Entsorgen Sie die Spritze in einem verschliessbaren, durchstechsicheren Behälter.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Anforderungen zu entsorgen.
Haltbarkeit
Die Injektionslösung darf in der Injektionsspritze bei Raumtemperatur und unter Lichtschutz maximal 24 Stunden aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht über 30°C lagern.
Zulassungsnummer58'652 (Swissmedic)
PackungenPackung mit 1 Durchstechflasche:
1 Durchstechflasche mit Injektionslösung
Packung mit 7 Durchstechflaschen:
7 Durchstechflaschen mit Injektionslösung, 7 sterile 1ml-Injektionsspritzen mit zurückziehbarer Injektionsnadel oder Sicherheitsinjektionsnadel, 14 Alkoholtupfer
[B]
ZulassungsinhaberinCuratis AG, 4410 Liestal
Stand der InformationOktober 2023
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