Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A06AH01
Wirkungsmechanismus
Methylnaltrexonbromid ist ein selektiver Antagonist der Opioidbindung an den mu-Rezeptor. Als quaternäres Amin verfügt Methylnaltrexon (MNTX) nur über eine eingeschränkte Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Relistor bei der Behandlung einer Opioidinduzierten Obstipation bei Patienten, die eine palliative Betreuung erhalten, wurde im Rahmen von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen. In diesen Studien betrug das durchschnittliche Alter 68 Jahre (Bereich: 21-100); 51 % waren Frauen. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit als Primärdiagnose ein unheilbarer Krebs gestellt wurde; zu den anderen Primärdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Vor dem Screening hatten die Patienten eine palliative Opioid-Therapie erhalten (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioidinduzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit > 2 Tagen). Die Patienten befanden sich ³ 3 Tage vor der Randomisierung unter einem stabilen Opioid-Regime (PRN [= Pro re nata = bei Bedarf] oder Notfallmedikation gegen Schmerzattacken waren nicht eingeschlossen) und erhielten während der Studie bei Bedarf ihre Opioid-Medikation. Für einen Zeitraum von mindestens 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie sowie über die Dauer der Studie hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. 4 Stunden vor bis 4 Stunden nach der Injektion der Studienmedikation war eine Notfallintervention mit zusätzlichen Laxativa nicht erlaubt.
In der Studie 301 verglich man eine doppelblinde, subkutane Einmaldosierung von 0,15 mg/kg Relistor bzw. 0,3 mg/kg Relistor mit Placebo. Auf die doppelblinde Dosis folgte eine unverblindete vierwöchige Behandlungsperiode, in welcher Relistor bei Bedarf angewendet werden konnte, allerdings nicht häufiger als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. Über beide Studienperioden hinweg hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt wurden 154 Patienten (47 erhielten Relistor 0,15 mg/kg, 55 Relistor 0,3 mg/kg, 52 bekamen Placebo) in dem doppelblinden Studienzeitraum in die Studie aufgenommen und behandelt. Als primärer Endpunkt galt der Anteil an Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung der doppelblinden Dosierung der Studienmedikation. Die mit Relistor behandelten Patienten wiesen innerhalb von 4 Stunden nach Gabe der doppelblinden Dosis eine signifikant höhere Stuhlentleerungsrate auf (62 % bei 0,15 mg/kg und 58 % bei 0,3 mg/kg) als die mit Placebo behandelten Patienten (14 %); p<0,0001 für jede Dosis im Vergleich mit Placebo (Abbildung 1). Nach 24 Stunden betrugen die Entleerungsraten 27 % unter Placebo, 68 % unter 0,15 mg/kg, 64 % unter 0,3 mg/kg.
Die Studie 302 verglich doppelblinde, subkutane Dosierungen von Relistor, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag verabreicht wurden, mit Placebo. Bevor die Patienten die Studienmedikation erhielten, bekamen sie ³ 2 Wochen lang eine Opioid-Medikation. Während der ersten Woche (an den Tagen 1, 3, 5 und 7) applizierte man den Patienten entweder 0,15 mg/kg Relistor oder Placebo. In der zweiten Woche bestand die Möglichkeit, die für den Patienten vorgesehene Dosis auf 0,30 mg/kg zu erhöhen, wenn der Patient bis zum Tag 8 zwei oder weniger Stuhlentleerungen ohne Notfallintervention hatte. Es war jederzeit möglich, die für den Patienten vorgesehene Dosis aufgrund der Verträglichkeit zu reduzieren. Daten von 133 (62 erhielten Relistor, 71 Placebo) Patienten wurden ausgewertet. Es gab zwei primäre Endpunkte: Der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation sowie der Anteil der Patienten mit einer Stuhlentleerung ohne Notfallintervention innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen der Studienmedikation. Bei den mit Relistor behandelten Patienten zeigte sich innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis eine höhere Ansprechrate der Stuhlentleerung (48 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (16 %); p<0,0001 (Abbildung 1). Die mit Relistor behandelten Patienten hatten auch signifikant höhere Stuhlentleerungsraten innerhalb von 4 Stunden nach mindestens zwei der ersten vier Dosen (52 %) als die Patienten, denen man Placebo verabreicht hatte (9 %); p<0,0001.
In beiden Studien gab es keinerlei Hinweise auf alters- oder geschlechtsbedingte unterschiedliche Wirkungen auf die Sicherheit bzw. die Wirksamkeit. Hinsichtlich ethnischer Gruppen konnte keine aussagekräftige Untergruppenanalyse durchgeführt werden, weil die Studienpopulation vorwiegend aus Kaukasiern bestand (88 %).
Die Dauerhaftigkeit der Reaktion wurde in der Studie 302 nachgewiesen, in welcher die Ansprechrate der Stuhlentleerung von Dosis 1 bis zu Dosis 7 über den Verlauf des zweiwöchigen doppelblinden Studienzeitraums kontinuierlich anhielt (Abbildung 2).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Methylnaltrexon wurde auch in einer unverblindeten Behandlung nachgewiesen, die man von Tag 2 bis Woche 4 im Rahmen der Studie 301 verabreicht hat, sowie in zwei unverblindeten Verlängerungsstudien (301EXT und 302EXT), in denen Relistor bei Bedarf bis zu 4 Monate lang gegeben wurde. Während der unverblindeten Behandlung hielten die Patienten ihre übliche abführende Diät ein. Insgesamt erhielten 136, 21 bzw. 82 Patienten in den Studien 301, 301EXT sowie 302EXT mindestens eine unverblindete Dosis. Die während der doppelblinden Therapie mit Methylnaltrexon beobachteten Ansprechraten der Stuhlentleerung wurden über die Dauer von 3 bis 4 Monaten bei der unverblindeten Behandlung aufrechterhalten.
In den Abbildungen 3a, 3b und 3c wird die Ansprechrate der Stuhlentleerung pro Dosis (Anzahl der Dosen mit Stuhlentleerungsreaktion innerhalb von 4 Stunden geteilt durch die Gesamtzahl der verabreichten Dosen) während der Verlängerungsstudie 302EXT zusammengefasst. Die Abbildung 3a zeigt die Ansprechrate für die doppelblind (DB) mit Placebo und Methylnaltrexon behandelten Patienten bei Aufnahme in die unverblindete Verlängerung der Methylnaltrexon-Behandlung im Monat 1. Alle vorher mit Placebo behandelten Patienten erhielten nun Methylnaltrexon. Die Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den doppelblind mit Placebo behandelten Patienten stieg auf eine ähnliche Rate wie bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Diese Rate der Stuhlentleerungsreaktion wurde bei den Patienten, welche die Behandlung in den Monaten 2 und 3 fortsetzten, über die Dauer der Verlängerungsstudie hinweg beibehalten (siehe Abbildungen 3b bzw. 3c). Diese Ansprechrate der Stuhlentleerung entsprach derjenigen, die man bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten im Verlauf der doppelblinden Behandlungsphase gezeigt hatte.
In diesen Studien gab es keinen Zusammenhang zwischen der Anfangs-Opioid-Dosis und der Ansprechrate der Stuhlentleerung bei den mit Methylnaltrexon behandelten Patienten. Weiterhin wich die mittlere tägliche Opioid-Dosis weder bei den mit Relistor behandelten noch bei den mit Placebo behandelten Patienten wesentlich vom Ausgangs-Wert ab. Klinisch relevante Veränderungen beim Schmerzscore von den Ausgangs-Werten traten weder bei den mit Methylnaltrexon noch bei den mit Placebo behandelten Patienten auf.
Die Sicherheit von Relistor wurde in zwei doppelblinden, Placebokontrollierten Studien bei Patienten mit palliativer Betreuung untersucht: Die Studie 301 umfasste eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit einer Einmaldosis, wohingegen zur Studie 302 eine 14-tägige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Periode mit Mehrfachdosierung gehörte. In beiden Studien litten die Patienten an einer fortgeschrittenen Erkrankung, wobei für die Mehrheit ein unheilbarer Krebs als Primärdiagnose gestellt wurde; zu den anderen Hauptdiagnosen zählten COPD/Emphysem im Endstadium, kardiovaskuläre Erkrankung/ Herzversagen, Alzheimersche Erkrankung/Demenz, HIV/AIDS oder andere fortgeschrittene Erkrankungen. Die Patienten erhielten eine palliative Opioid-Therapie (mittlere tägliche Ausgangsdosis an oralem Morphinäquivalent = 172 mg) und litten an einer Opioid-induzierten Obstipation (entweder < 3 Stühle in der vorausgegangenen Woche oder kein Stuhl seit 2 Tagen). Sowohl die mit Methylnaltrexon als auch die mit Placebo behandelten Patienten hielten während mindestens 3 Tagen vor dem Studieneintritt an ihrer abführenden Diät fest und setzten diese über die Laufzeit der Studie fort.
Wirkung auf die kardiale Repolarisation
In einer doppelblinden, randomisierten EKG-Studie an 207 gesunden Freiwilligen mit einzelnen, subkutanen Dosen von Methylnaltrexonbromid (0,15, 0,30 und 0,50 mg/kg), die in den Gruppen parallel durchgeführt wurde, wurde im Vergleich zu Placebo und einer Positiv-Kontrolle (oral gegebenes Moxifloxacin, 400 mg) kein Signal einer QT/QTc-Verlängerung oder irgendein Hinweis auf einen anderen Effekt auf sekundäre EKG-Parameter oder die Morphologie der Wellenform entdeckt.