Pharmakokinetik

Absorption
Methylnaltrexon wird sehr schnell absorbiert, wobei eine maximale Konzentration (Cmax) ungefähr 0,5 Stunden nach der subkutanen Gabe erreicht wird. Die höchste Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen proportional zur Dosis an. Die mittleren Cmax (± SD)-Werte beliefen sich auf 117 ± 33 ng/ml, 234 ± 65 ng/ml und auf 392 ± 148 ng/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die mittleren AUC-Werte betrugen 180 ± 37 ng × h/ml, 376 ± 73 ng × h/ml sowie 593 ± 111 ng × h/ml bei 0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg bzw. 0,50 mg/kg. Die absolute Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis der Stärke 0,30 mg/kg im Vergleich zu einer intravenös verabreichten Dosis der gleichen Stärke beträgt 82%.
Distribution
Methylnaltrexon unterliegt einer mässigen Gewebeverteilung. Das Verteilungsvolumen unter Steady-State Bedingungen (Vss) liegt bei etwa 1,1 l/kg. Wie mittels Äquilibriumdialyse gezeigt wurde, bindet sich Methylnaltrexon in geringem Umfang an humane Plasmaproteine (11,0% bis 16,4%). Es wurde pharmakokinetisch nicht untersucht, ob Methylnaltrexon bei therapeutischen Plasmakonzentrationen die Blut-/Hirn-Schranke passiert.
Metabolismus
Methylnaltrexon wird beim Menschen nur minimal metabolisiert. Die Umwandlung in Methyl-6-naltrexol-Isomere und Methylnaltrexonsulfat scheint der primäre Stoffwechselweg zu sein. Die N-Demethylierung von Methylnaltrexon, die zur Entstehung von Naltrexon führt, ist nicht signifikant.
Elimination
Methylnaltrexon wird hauptsächlich als unveränderte Substanz eliminiert. Etwa die Hälfte der verabreichten Dosis wird im Urin und etwas weniger mit den Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit (t½) beträgt etwa 8–13 Stunden.
Spezielle Populationen
Leberinsuffizienz
Der Effekt einer leicht bis mässig eingeschränkten Leberfunktion auf die systemische Exposition von Methylnaltrexon wurde bei jeweils 8 Probanden mit Child-Pugh Klasse A und B untersucht und mit gesunden Probanden verglichen. Die Ergebnisse zeigten keine bedeutsame Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die AUC- bzw. Cmax-Werte von Methylnaltrexon. Die Wirkung einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Methylnaltrexon ist nicht untersucht worden.
Niereninsuffizienz
Im Rahmen einer Studie bei Freiwilligen mit einem unterschiedlichen Grad einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Einmaldosis Methylnaltrexon (0,30 mg/kg) erhielten, hatte die eingeschränkte Nierenfunktion eine deutliche Wirkung auf die renale Ausscheidung von Methylnaltrexon. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion setzte die renale Clearance von Methylnaltrexon um das 8- bis 9-Fache herab; allerdings führte das nur zu einem 2-fachen Anstieg bei der Gesamtexposition durch Methylnaltrexon (AUC). Der Cmax-Wert änderte sich nur unwesentlich. Die Kinetik bei Mehrfachgabe wurde nicht untersucht. Es ist davon auszugehen, dass Methylnaltrexon bei täglicher Verabreichung bei schwerer Niereninsuffizienz akkumuliert. Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Endstadium, die eine Dialysebehandlung benötigten, wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
Pädiatrische Patienten
Wurden nicht untersucht.
Geschlecht
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede aufgrund des Geschlechts beobachtet.
Ethnische Gruppen
Wurden nicht untersucht.
Körpergewicht
Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 137 gesunden Probanden, die subkutan Relistor mit der in den Studien 301 und 302 angewendeten mg/kg-Dosisanpassung erhielten, wies darauf hin, dass durch die gewichtsabhängige Dosierung die Exposition von Methylnaltrexon mit zunehmendem Körpergewicht ebenfalls anstieg. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass sich mit einer auf zwei Gewichtsgruppen basierenden Dosisanpassung (eine 8-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 38 bis zu weniger als 62 kg bzw. eine 12-mg-Dosis für ein Körpergewicht von 62 bis 114 kg) ungefähr eine der Stärke 0,15 mg/kg entsprechende Methylnaltrexon-Exposition erreichen lässt.