Präklinische Daten

Mutagenese
Im Rahmen eines bakteriellen Rückmutationstests bzw. in Chromosomenaberrationsanalysen bei Eizellen des Chinesischen Hamsters und humanen Lymphozyten erwies sich Methylnaltrexon als nicht mutagen. Methylnaltrexon zeigte bei einer intraperitonealen bzw. subkutanen Applikation kein mutagenes Potential im In-vitro-Vorwärtsmutationstest an Lymphomazellen der Maus oder im Mikronukleus-Test an der Maus.
Karzinogenese
Methylnaltrexon zeigte in Untersuchungen mit Ratten und Mäusen keine tumorerzeugende Wirkung. In diesen zweijährigen Studien mit oraler Gabe wurden männliche und weibliche Ratten mit Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) behandelt. Männlichen bzw. weiblichen Mäusen wurden orale Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag bzw. 400 mg/kg/Tag (ungefähr das 12-Fache respektive das 20-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verabreicht.
Reproduktionstoxikologie
Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten.
Es wurden Studien zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt. Bei einer intravenösen Dosis von bis zu 25 mg/kg/Tag bei der Ratte bzw. bis zu 16 mg/kg/Tag beim Kaninchen zeigten sich keine Auswirkungen auf die fötale Entwicklung.
Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150 mg/kg/Tag (das 336-Fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) bei Ratten (in einer prä- und postnatalen Studie) führten zu einem verringerten Gewicht der Nachkommen.
Toxizitätstudien an jungen Ratten/Hunden
Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44-Fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.