Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei
wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxikologie
Subkutane Injektionen von Methylnaltrexon mit einer Dosis von 150/100 mg/kg/Tag (das 336-fache der Exposition [AUC] beim Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) verringerte die Fertilität bei Ratten. Dosen bis zu 25 mg/kg/ Tag (das 18fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität oder die allgemeine Reproduktionsleistung.
Es gab bei Ratten oder Kaninchen keinen Anhaltspunkt für eine Teratogenität. Subkutane Injektionen von Relistor mit 150/100 mg/kg/Tag bei Ratten führten zu einem verringerten Gewicht des Wurfes. Dosen von bis zu 25 mg/kg/Tag (das 18-Fache der Exposition [AUC] des Menschen bei einer subkutan gegebenen Dosis von 0,3 mg/kg) hatten keinen Effekt auf die Wehentätigkeit, die Geburt, das Überleben und das Wachstum des WurfesErgebnisse aus einer tierexperimentellen Studie mit 3H-markiertem Methylnaltrexon weisen darauf hin, dass dieses über die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wirdToxizitätstudien an juvenilen Tieren
Studien wurden an jungen Ratten und Hunden durchgeführt. Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid wiesen junge Ratten eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Methylnaltrexonium-bedingter Toxizität auf als erwachsene Ratten. Bei jungen Ratten, denen Methylnaltrexoniumbromid intravenös über 13 Wochen verabreicht wurde, traten klinische Zeichen von Nebenwirkungen (Vorkommen von Krämpfen und Atemnot) bei Dosierungen (≥ 3 mg/kg/Tag) und Expositionen (das 5,4fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf, die niedriger waren als die, die eine ähnliche Toxizität bei erwachsenen Ratten verursachten (20 mg/kg/Tag). Keine unerwünschten Nebenwirkungen traten bei jungen Ratten bei 1 mg/kg/Tag oder bei erwachsenen Ratten bei 5 mg/kg/Tag auf (das 1,6- bzw. 7,8-fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg).
Nach intravenöser Injektion von Methylnaltrexoniumbromid über 13 Wochen war die beobachtete Methylnaltrexonium-bedingte Toxizität bei jungen und erwachsenen Hunden ähnlich. Bei erwachsenen und jungen Hunden, denen Methylnaltrexoniumbromid in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag gegeben wurde, wurden klinische Symptome, die auf eine ZNS-Toxizität hinwiesen und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen bei jungen oder erwachsenen Hunden bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (das 44fache der Exposition [AUC] beim erwachsenen Menschen bei einer subkutanen Dosis von 0,15 mg/kg) auf.