Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir gut resorbiert, schnell und fast vollständig in Aciclovir und Valin umgewandelt.
Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54 % und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.
Die Pharmakokinetik von Valaciclovir verhält sich nicht dosisproportional. Rate und Umfang der Resorption nehmen mit steigender Dosis ab, was zu einem subproportionalen Anstieg der Cmax im therapeutischen Dosisbereich sowie zu einer verminderten Bioverfügbarkeit bei Dosen über 500 mg führt. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250-2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1-2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4 % (0.93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30-100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.
Distribution
Die Bindung von Valaciclovir an Plasmaproteine ist niedrig (15 %). Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), ermittelt anhand des Verhältnisses der CSF-AUC zur Plasma-AUC, beläuft sich für Aciclovir und den Metaboliten 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) auf ca. 25 % und für den Metaboliten 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) auf ca. 2,5 % (vgl. «Pharmakokinetik: Metabolismus» und «Pharmakokinetik: Besondere Patientengruppen»).
Metabolismus
Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir im Rahmen des intestinalen und/oder hepatischen First-Pass-Metabolismus zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird in geringem Umfang durch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenase zu 9-(Carboxymethoxy)methylguanin (CMMG) und durch die Aldehydoxidase zu 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir trägt mit einem Anteil von 88 % zur kombinierten Plasma-Gesamtexposition bei, CMMG mit 11 % und 8-OH-ACV mit 1 %. Weder Valaciclovir noch Aciclovir werden durch Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut.
Elimination
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Weniger als 1 % der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar. Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80 % der nachweisbaren Dosis) ausgeschieden und als Metabolit (ca. 10 %) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG).
Nach radioaktiver Verabreichung von Valaciclovir wurden 45 % der Dosis im Urin und 47 % als Aciclovir in den Faeces gefunden.
Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10 % (Q0 = 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m2.
Der Herpes zoster und der Herpes simplex beeinflussen die Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir nach oraler Gabe von Valacivir-Mepha nicht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Schwangerschaft:
In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1200 mg Aciclovir (vgl. unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).
HIV-Infektion:
Verglichen mit Gesunden sind die Disposition und die pharmakokinetischen Charakteristika von Aciclovir beim HIV-Positiven nicht verändert nach Einnahme von Ein- oder Mehrfachdosen von 1000 oder 2000 mg Valaciclovir.
Organtransplantation:
Bei transplantierten Patienten, welche 2000 mg Valaciclovir 4× täglich erhielten, waren die maximalen Aciclovir-Plasmakonzentrationen vergleichbar oder höher als diejenigen bei gesunden Probanden, welche die gleiche Dosis erhalten hatten. Die geschätzten AUC-Werte pro Tag waren deutlich höher.
Leberfunktionsstörungen
Bei Leberinsuffizienz ist zwar die Rate, nicht aber der Umfang der Umwandlung von Valaciclovir zu Aciclovir vermindert. Valaciclovir Cmax und AUC sind erhöht, während die Valaciclovir-Ausscheidung unverändert bleibt. Die Halbwertszeit von Aciclovir wird nicht beeinflusst.
Nierenfunktionsstörungen
Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion; die Exposition gegenüber Aciclovir steigt daher mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind Cmax (1,8×) und AUC (6,5×) erhöht, die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung als Valaciclovir beträgt ungefähr 14 Stunden, gegenüber 3 Stunden bei Nierengesunden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Die Exposition gegenüber Aciclovir und seinen Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde beim Steady State nach Mehrfachdosen Valaciclovir an 6 nierengesunden Personen (mittlere Creatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91–144 ml/min) untersucht, die 2'000 mg in 6-stündigen Intervallen erhielten, sowie an 3 Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17–31 ml/min), die 1'500 mg in 12-stündigen Abständen erhielten. In Plasma sowie in CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung gegenüber Nierengesunden jeweils durchschnittlich um die Faktoren 2, 4 bzw. 5–6 erhöht. Die beiden Populationen wiesen keinen Unterschied in Bezug auf den Umfang der CSF-Penetration (CSF-AUC/Plasma-AUC-Verhältnis) auf (vgl. «Pharmakokinetik: Distribution»).
Ältere Patienten:
Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35-50 %).