Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AA02
Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktor eingefügt wurde.
Wirkungsmechanismus
Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.
Pharmakodynamik
G-CSF in TevaGrastim führt innerhalb von 24 Stunden nach Applikation zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im strömenden Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von Monozyten. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Filgrastim ebenfalls die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten zeigen die Eosinophilie oder Basophilie bereits vor der Therapie. Diese Erhöhung der Neutrophilenspiegel im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig.
Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Phagozytose und Superoxidproduktion.
Die Verwendung von Filgrastim allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung von hämatopoetischen Vorläuferzellen ins periphere Blut. Diese Vorläuferzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können gewonnen und nach einer aplasierenden zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Ausserdem können PBPCs nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und setzt die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen herab.
Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen normale Werte. Die Therapie mit Filgrastim führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. eines neutropenischen Fiebers, wie sie nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie und einer anschliessenden Knochenmarktransplantation häufig beobachtet werden. Patienten, die neben einer Chemotherapie auch mit Filgrastim behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.
Die Behandlung mit Filgrastim verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktions-Chemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Die Häufigkeit von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurden unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.
Die Therapie mit Filgrastim bei Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und damit zusammenhängenden Folgen.
Die Verwendung von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Arzneimittel und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass sich bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die mit Filgrastim behandelt werden, das HIV stärker vermehrt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von TevaGrastim wurde in randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien bei Brustkrebs, Lungenkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten belegt.
In der pivotalen Studie bei 348 Patientinnen/en mit Brustkrebs wurde die Dauer der schweren Neutropenie während des 1. Chemotherapiezyklus als primärer Wirksamkeitsparameter im Vergleich zur Referenz und im Vergleich zu Plazebo untersucht. Während die Dauer der schweren Neutropenie in beiden Verumgruppen durchschnittlich 1,1 Tage betrug, war in der Plazebogruppe mit durchschnittlich 3,8 Tagen die Dauer der schweren Neutropenie signifikant verlängert.
Im ersten Chemotherapiezyklus fiel die Neutrophilenzahl (ANC) unter Plazebo nach dem 2. Tag ab und erreichte den Nadir am Tag 11.
In der TevaGrastim-Gruppe und der Referenzgruppe stiegen die ANC-Werte bis auf ein Maximum am Tag 3 an, erreichten am Tag 7 den Nadir um anschliessend wieder auf ein zweites Maximum am Tag 11 anzusteigen.
Während des 1. Chemotherapiezyklus war der mittlere ANC Nadir in der Plazebo-Gruppe mit 0,16× 10 9 /l tiefer als in den beiden Verumgruppen (0,66× 10 9 /l).
Die Zeit bis zur Wiederherstellung des ANC war während des 1. Chemotherapiezyklus für TevaGrastim und das Referenzpräparat mit ca. 8 Tagen vergleichbar, während in der Plazebogruppe der ANC erst nach 14 Tagen wiederhergestellt war.
In einer weiteren Studie an 240 Patienten mit Lungenkarzinom wurde die Sicherheit und die Verträglichkeit von TevaGrastim im Vergleich zur Referenz über maximal 6 Chemotherapie-Behandlungszyklen untersucht. Ab dem zweiten Zyklus wurden die Patienten der Referenzgruppe auf TevaGrastim umgestellt.
Während des 1. Chemotherapiezyklus betrug die mittlere Dauer der schweren Neutropenie (DSN) in der TevaGrastim-Gruppe 0,5 Tage und in der Referenzgruppe 0,3 Tage. Während des 1. Chemotherapiezyklus erreichte der ANC sowohl unter TevaGrastim als auch unter der Referenz nach 5 Tagen ein erstes Maximum. Der Nadir wurde nach 11 Tagen unter TevaGrastim und nach 12 Tagen unter der Referenz erreicht.
In einer dritten Studie an 90 Patienten mit Non-Hodgkin Lymphomen wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von TevaGrastim im Vergleich zur Referenz über einen Zeitraum von maximal 6 Chemotherapiezyklen untersucht. Ab dem zweiten Zyklus wurden die Patienten der Referenzgruppe auf TevaGrastim umgestellt.
Die mittlere Dauer der schweren Neutropenie während des 1. Chemotherapiezyklus betrug in der TevaGrastim-Gruppe 0,5 Tage und in der Referenzgruppe 0,9 Tage.
Der ANC erreichte während des 1. Chemotherapiezyklus sowohl unter TevaGrastim als auch unter der Referenz nach 4 Tagen ein erstes Maximum und nach 11 Tagen ein zweites Maximum. Der Nadir wurde jeweils nach 9 Tagen in beiden Behandlungsgruppen erreicht.
Der mittlere ANC während des 1. Chemotherapiezyklus betrug in der TevaGrastim-Gruppe 1,7× 10 9 /l und in der Referenzgruppe 1,1× 10 9 /l.
Im Durchschnitt erholte sich der ANC Wert während des 1. Chemotherapiezyklus nach 6 Tagen (TevaGrastim) bzw. nach 6,7 Tagen (Referenz) wieder.